世界级难题是如何破解的
8月21日凌晨，一位德国同行的电话，打乱了清华大学生命科学学院院长施一公的工作计划。这位德国同行，刚刚看到了《科学》在线发表的施一公团队撰写的两篇关于剪接体结构及其工作机理的研究长文。
这几天，有关施一公的“新闻”不断。6天前的8月18日，他的研究团队刚刚在《自然》在线发表了一篇研究长文，首次揭示了分辨率高达3.4埃的人体γ-分泌酶的电镜结构，为理解阿尔茨海默症的发病机理提供了重要基础。翌日，他拟任清华大学副校长的任命，进入公示期。
然而，这一次，施一公说，这两篇论文带给他的兴奋，超出了过去25年科研生涯的总和。
21日中午，记者第一时间赶到清华大学，与施一公和他的3名85后团队成员展开了一场对话。
“不可能完成的任务”
记者：剪接体结构解析被公认是结构生物学领域的终极难题，你们是如何完成这看似“不可能完成的任务”的？
施一公：要说完成，首先得开始做。这么多年，世界级难题——剪接体结构解析一直摆在那里，结构生物学界所有的科学家都知道。但由于研究它实在是难度太大，而科研方法与技术又相对不成熟，所以，很多科学家都没有冒险进入这个领域。
早在10多年前，我就曾想研究剪接体结构，但也是因为胆量不够，搁置了下来。直到6年前，经过反复的研讨和认真的准备，我终于下定决心，进入这个领域研究。
杭婧（施一公团队成员、清华大学医学院博士研究生）：刚刚加入施老师的团队，就被通知要做这样一个“最难”课题，压力很大。我也经常在想，国内外很多强有力的竞争对手，都在这一领域里探索了多年，我们进入的时间不长，没有太多经验，真的能够做好吗？
施一公：我很理解学生们的心情。所以，我就让他们从小处着手，从解析剪接体复合物中的一些重要组成蛋白的结构开始，积累经验、树立信心，逐步接近目标。这些工作渐渐取得了一些成果，例如2014年初，团队首次报道了剪接体复合物中重要组成蛋白Lsm七聚体及其在RNA结合状态下的晶体结构，文章发表于《自然》。但这些成果远远不够。
记者：什么时候开始真正进入剪接体结构的解析？
万蕊雪（施一公团队成员、清华大学医学院博士研究生）：去年年底，我们真正开始做剪接体蛋白纯化的工作，我和杭婧查阅了大量的科研文献，做了无数次实验，最后在施老师的指点下，确定选择裂殖酵母作为实验对象。现在看来，这个实验对象找得很准。
施一公：纯化工作做得非常棒。拥有极为成熟的样品处理方法同样很关键。我们可以让蛋白质服服帖帖、性质稳定，成为适合结构解析的样品。这是我们实验室的绝招。
杭婧：的确如此。具体的实验步骤很难用言语表达清楚。不过，这也正是我们实验室的优势所在，可以在前辈的引领下少走弯路。
施一公：我们团队的闫创业改进了计算方法和单颗粒筛选方法，实现了针对局部区域的精细优化，从而计算出了高分辨率的酵母剪接体的冷冻电镜三维重构密度图。这是一种我们针对这个课题专门发展的计算方法。
记者：每一个重大成果的背后，都不会一帆风顺。
施一公：当然，数据收集和处理是一件相当麻烦的事情。他们三个人要24小时轮流“趴”在电镜平台和计算机前，每半分钟记录一次数据，平均一个人一天要做960次记录。我记得有一次，小闫受不了了，跑来跟我说：施老师，咱能不能再招两个能熬夜的新人。
记者：昨天，我加了杭婧的微信，看了看她的朋友圈，发现有这么两条状态：6月5日凌晨4：07，体重狂掉十斤……6月18日凌晨2：20，算一算，已经连续工作四十二个小时未眠。人生能有几回搏？
闫创业（施一公团队成员、清华大学生命科学学院博士）：六月份，我们和施老师一起写论文，经常要熬到第二天早上五六点。工作结束后，我们仨没什么事，就回去补觉。但施老师早上八点就要给学生上课，下午紧接着还有会议，真的很累。
施一公：六月上旬的一天凌晨，我忙完了所有事后回到实验室，开始加班加点撰写这项科研成果的学术论文。凌晨3点，我突然发现自己尾椎以下动不了了，缓了十多分钟，才有知觉。我赶紧跑到楼道猛走了几圈，见有好转，我才坐下来继续写论文。
杭婧：当时真的把我们吓坏了。
记者：从什么时候开始，看到了希望？
杭婧：在课题小组长周丽君博士毕业出国接受博士后训练之后，课题的重担落在了我和万蕊雪身上。没有了师兄、师姐可以请教，我们只能依靠阅读大量的文献和反复进行试验来不断探索前行。到了课题的攻坚阶段，每天在实验室的工作时间能达到14到16小时。今年3月底，当我们第一次在电镜下看到蛋白大概的样子时，我们简直高兴到“爆”，觉得希望来了。
施一公：之前我还和他们说，咱们做到20埃以下，就把论文发表了，让大家知道你们的研究成果。但在今年4月做数据处理时，我们惊喜连连，从11埃到5埃，再从5埃到3.9埃，最后是3.6埃！跟白日做梦似的。
科学研究不能凭运气，更没有捷径
记者：四天前，你刚刚在《自然》上发表了一篇研究长文。现在，你又在《科学》连发两篇学术论文。为什么又是你的团队先拔头筹？
施一公：可能有人会说，施一公完全是运气好，但我要强调的是，科学研究不能凭运气，更没有捷径。我们所创造的每一点进步，都是整个团队用努力换来的。
仅就剪接体的科研成果而言，我认为，我们有着足够的胆量去挑战这个“终极难题”。可喜的是，这三名学生和我一起挺了过来，我为他们骄傲。杭婧和万蕊雪从2014年初开始，已经有一年半的时间没有发表任何学术论文，一直潜心做研究，我知道，他们的压力非常大。这三个人每个人都有自己的专长，并且在专长的领域里达到了很高的水平。正因为他们都在科研上训练有素，才使我们的团队能率先取得这一成果。
杭婧：施老师是我们团队的总指挥和军师。他在课题选择上很有远见，不跟风，而是把握合适的时机。同时，他又特别严谨细致，逻辑分析能力很强，指导我们努力的方向。
万蕊雪：每次我们做完实验，都会与施老师进行一次全面检验。他会提出很多细节问题，帮助我们发现设计上的漏洞。施老师每周末都会给我们开会，讨论科研进展、分析问题等等，雷打不动。
施一公：在我看来，经过持续不断的科学训练，他们的水平确实有了提高。小闫是清华化学生物基科班的本科生，从2008年加入我的实验室后，就开始学习用X射线解析晶体结构，后来他又开始学习使用冷冻电镜，始终专注在数据处理和建模领域。如今，他已开始自己开发电镜结构解析的方法，也许已经成为全世界该领域最高水平的专家之一。一些国际知名研究团队都在“挖”他。
所有因素拼凑在一起，才会有现在的成果
记者：在科研方法上，你们是否也有了新的进展？
施一公：的确。一直以来，研究蛋白质结构有三种主要方法：X射线晶体衍射、核磁共振、单颗粒冷冻电子显微学（冷冻电镜）。过去用得更多的是X射线晶体衍射。但是，剪接体非常特殊，属于比较大的细胞机器，而且是由多个核酸蛋白亚复合物组成的动态结构，很难获得晶体进行结构解析。
因此，可以说，如果没有冷冻电镜技术，就完全不可能得到剪接体近原子水平的分辨率。当然，这也得益于近些年冷冻电镜在技术上取得的革命性突破。很早以前，我就曾和时任清华大学党委书记的陈希说，希望可以投资建立冷冻电镜平台，很快就得到了学校的支持，清华也因此拥有了全亚洲第一台冷冻电镜平台，也是当今世界最大的平台之一。
我想说的是，只有把所有的因素拼凑在一起，才会有现在的科研成果。
记者：接下来，你的团队要做什么？
施一公：接下来要做的是将工作进一步细化，通过富集等手段，进一步获得剪接体的相关数据，以期能对生命过程和机理有更深入的了解。
万蕊雪：科研道路哪有尽头可言？对待每次实验，我们都要加倍小心，不能觉得已经做过很多、很熟练了，就随便对待。
记者：几天前，清华大学信息门户发布了施一公拟任清华大学副校长的任命公示。今后，你将如何调整教学、科研、行政方面的时间与精力？
施一公：教学仍将是我的重要工作。我每学期要上100节课。今后，课时只会多、不会少。我也不会减少与学生们的沟通交流，同时也会尽力保障科研时间，争取带领我的团队再创佳绩。
90后大学生与抗战老兵的心灵对话
——中国石油大学（华东）开展“致抗战老兵一封信”活动
“‘感谢’这两个字实在太轻，和平年代的我们很难感受70多年前抗日战争的惨烈，到底是怎样的信念和情怀，才能使人克服对死亡的恐惧，谱写了一首首壮烈的赞歌……”
“那时候的我们不怕死！就想着赶快打胜仗，好让老百姓过上好日子……”
这是90后大学生苏睿和93岁抗战老兵孙学臣之间的对话。
今年是抗日战争胜利70周年。苏睿所在的中国石油大学（华东）地球科学与技术学院“七月风”党员先锋队通过学校微信、学生在线等网络平台发起了“致抗战老兵一封信”活动，得到了学校各学生党支部的纷纷响应，不到1个月的时间，“七月风”就收到了100多封信件。
近日，带着这100多封信件，同学们踏上了寻访抗战老兵的旅程，经济管理学院“红星梦之队”的队员们去了山东省青岛市黄岛区六洼镇，地球科学与技术学院“七月风”的队员们则前往枣庄市马兰屯镇，探望居住在那里的几位抗战老兵。
“一切为了国家，一切为了革命”
“这是政府为纪念抗日战争胜利60周年时发给我们的！”在青岛市黄岛区六洼镇，已经91岁高龄的樊辉省骄傲地向队员们展示着自己的“宝贝”——一件挂满了奖章的军服。“有一次打仗，我们在水塘里泡了很久，以至于许多人都留下了后遗症。”说完，樊辉省撩起衣服给大家看他腰上和腿上的伤痕：老人的腿一直都处于水肿状态，皮肤也是坑坑洼洼的。离开的时候，队员们希望和樊辉省合个影，老人很重视，特意穿上那件让他引以为豪的军服，挺直了腰板，把自己最好的一面留给大家。
91岁的老兵王顺绪不仅参加过抗日战争，还参加过解放战争和抗美援朝，军服上的战争纪念章见证了他的光辉岁月。
“1942年的秋天，我所在的部队和日军有一场正面战争。打到最后，双方都弹尽粮绝了。有一天早上天还没亮，我和战友于乐章、于胜武去附近的山上找水源，与同样前来寻找水源的日本士兵短兵相接，展开了肉搏战。”王顺绪回忆说，他当时死死地掐住那个日军士兵的脖子，却被日军的匕首刺中了左臂，王顺绪鼓足力气将身子一扭，和日本士兵一起滚下了60多米的山坡，两个人都头破血流，躺在地上不能动弹。最后，闻声赶来的战友将日本士兵俘虏。“您在战场怕不怕？”队员杜月斌问，“我不怕死，那时候一切为了国家，一切为了革命！”王顺绪说。
在马兰屯镇，“七月风”的队员们拜访了孙学臣、季常清和提启营等几位抗战老兵，队员们为老兵朗读了一封封情真意切的学生来信。
听着90后的肺腑之言，93岁的孙学臣激动不已，87岁的提启营则潸然泪下。“那时候的我们不怕死，就想着赶快打胜仗，让老百姓过上好日子。”回忆起峥嵘岁月，孙学臣扬起了右臂——他的右手在战争中不幸被子弹击伤，肌肉已完全萎缩。
铭记历史，砥砺前行
“2014年，我参加过学校组织的慰问抗战老兵活动，深切地感受到这些耄耋之年的老英雄们并不渴望拥有多少物质支持，他们更希望我们年轻一代能够敬畏那段历史，传承抗战精神，拥有爱国情怀。”苏睿说，也正是基于这个想法，“七月风”党员先锋队才发起了“致抗战老兵一封信”活动。
“可能是因为我们这一代没有经历过战争，所以一直不能理解什么叫把生死置之度外。”杜月斌说，经过这次寻访，他被深深地触动了，第一次真切地感受到了什么才是革命的大无畏精神和死而后已的奉献精神。
“与每一位抗战老兵的交流都是一段烽火连天的沧桑岁月再现。”队员张丽丽说，以史为鉴，可以知兴替，这种活动的意义不仅在于了解历史，慰藉老兵，更能激发青年学生的凌云壮志和爱国情怀。
“这是一个意义非凡的暑假。”在采访中，每一个参加活动的队员都这样告诉记者，通过与抗战老兵的.心灵对话，他们感受到了那段峥嵘岁月里的爱国激情。
对一个人来说，70年的岁月是漫长的光阴流转；对一个民族来说，70年的岁月也许只是时间长河的一瞬。然而，不管是个人还是国家，无论是漫长还是短暂，这段历史都应该被清晰地镌刻在那里，令我们时时警醒。
只有铭记历史，才能砥砺前行。
人类对剪接体密码的探索才刚开始——访施一公团队
中国科学院院士施一公院士研究组近日两项生命科学基础原理研究取得重大突破，其两篇论文21日在线发表于国际顶级期刊《科学》上。
“中国人首次捕获剪接体高分辨率结构！”这些天一则振奋人心的消息传遍海内外。
这意味着，中国人率先登上了比2006年和2009年诺贝尔化学奖更具挑战的科学“山峰”，世界结构生物学界的公认难题——剪接体的结构“密码”已接近破译。
“施一公实验室向这个生命科学领域中几乎不可能完成的任务发起挑战，并在世界舞台上取得了成功。”美国科学院院士、著名结构生物学家丁绍·帕特尔这样评价。
记者来到位于清华大学的施一公实验室，一张画有剪接体三维结构及其执行剪接过程的图片呈现在眼前，看上去简单又极为难得。
简单是因为，通过图片可清晰看到，各个蛋白相互缠绕形成外形轮廓并不对称的剪接体的基本过程。难得是由于，这个结构解析曾被多少业内权威视作“生命科学领域中几乎不可能完成的任务”。
剪接体这颗分子生物学皇冠上的明珠，是不少生物学家的梦想。可是这个“淘气的家伙结构复杂，动态、多变”，在当时的技术条件下，没有科学家能清晰地“捕捉”它。
为完成这一步，施一公团队并肩奋斗了将近两千个日夜。
对于所有的多细胞生物，以及有成熟细胞核的单细胞生物而言，遗传物质DNA必须转化为蛋白质才能行使各种功能，而这中间的核心环节就是剪接体对DNA进行“剪接”。
“自1977年基因剪接现象被首次发现以来，世界上有很多团队都在研究剪接体的结构。直到今年5月份，我们能看到的剪接体分辨率也只有29埃，即2．9纳米，根本无法看清剪接体到底长什么样。”施一公说。
在结构决定功能的科学世界里，如果连这个蛋白长什么样都看不见，就很难解释它的发病机理，更别提药物研究了。
施一公团队从2009年起锁定剪接体研究领域。这是一个除导师外，完全由博士研究生组成的年轻团队。年龄最大的闫创业今年30岁，而杭婧和万蕊雪则分别为26岁和25岁。
对于一个连一台冷冻电镜设备都没有、团队才刚刚建立起来的实验室，要完成结构生物学界的重大研究举步维艰。
一开始，他们选择了从小处着手，试图从解析剪接体复合物中的一些重要组成蛋白的结构开始，试图逐步接近核心目标。然而，胆大心细、不满足于对“小蛋白”探索的施一公团队经过论证，最终还是决定直面最富挑战性的攻坚课题：完整剪接体的结构解析。
然而，现实却不像设想中那般美好。
杭婧用“黑夜中的摸索”来形容那段日子。在课题小组长周丽君博士毕业出国接受博士后训练之后，课题的重担落在了两位年轻的女孩身上。实验经验相对缺乏、没有师兄师姐引导的杭婧和万蕊雪，每天必须依靠阅读大量的文献和反复进行试验不断探索前行。在课题攻坚阶段，团队每人每天平均在实验室工作的时间为12至16小时。
施一公团队始终都有危机感，因为这个课题太重要了，全球不少团队都在做。科学只有第一没有第二，如果自己不沉下心来努力，一旦别人首先发表，那么团队之前的努力就会大打折扣。
为了收集数据，整个团队常常都处于通宵战备状态，学生凌晨5点离开了，施一公也是早晨6点才到家。“科学发现方面，我从不相信运气。”施一公说。
科学发现没有捷径可走，正因为这样，有些寂寞与苦涩必须挨过。
团队里一些成员已经近两年没有发表过一篇文章，生活单调得只有实验室—宿舍两点一线，常常几天几夜不合眼，只怕错过一个细节、一组高精确度的数据、一幅有价值的图像。
终于，他们的坚持有了回报。2015年3月底，当杭婧和万蕊雪第一次在电镜下看到了蛋白大致的样子时，“心里立刻产生了曙光”。
曾经，人类对基因认识分辨率只有29埃。
施一公的初步设想是，把分辨率做到20埃以下，就可以把成果发表出来。“谁知4月做数据处理时，我们惊喜连连。分辨率从11埃到5埃，再到3.9埃，最后是3.6埃！跟白日做梦似的。”
来不及沉浸在喜悦之中的施一公急忙带领团队夜以继日地完成论文写作。在送孩子回河南老家的火车上，总共4小时车程，施一公就写了4个小时。“那段时间头脑也是特别兴奋，即将完成的几天，躺在床上睡不着觉。”施一公说。
终于，这些付出在8月21日被赋予新的价值。
2009年诺贝尔生理与医学奖得主、哈佛大学医学院教授杰克·肖斯德克评价说，两篇论文为理解剪接体的结构和工作机制带来了巨大突破。剪接体是细胞内最后一个被等待解析结构的超大复合体，而这一等待实在太久了。
施一公团队表示，人类对剪接体密码的探索工作才刚刚开始。“这项工作的核心意义是让人类对生命过程和机理有了更进一步的了解。”下一步的工作重点是把不同剪接体相互间不同的地方看清楚，从而阐述内含子被去除、外显子被接在一起的分子机制，以期对人类生命过程和机理有更深入的了解。