能对人造成伤亡或对物造成突发性损害的因素，指因危险性质数量可能引起事故的危险化学品所在场所或设施，指对同一类别危险化学品事故危害程度划分的级别，属性以作业现场危险度事故几率和事故严重度为基。
安全评价术语
安全评价术语
1.主题内容与适用范围
本标准规定了安全评价基本术语的定义。
本标准适用于安全评价报告、标准、法规、文件和书籍等的编写及安全评价管理工作。
2一般性术语
2.1安全评价safetyevaluation
安全评价是以实现工程、系统安全为目的，应用安全系统工程原理和方法，对工程、系统中存在的危险、有害因素进行识别与分析，判断工程、系统发生事故和急性职业危害的可能性极其严重程度，提出安全对策建议，从而为工程、系统制定防范措施和管理决策提供科学依据。
2.2安全safety
是指免遭不可接受危险的伤害。
2.3危险danger
危险常指危害或危害因素。
2.4事故accident
事故是指造成人员死亡、伤害、职业并财产损失或其他损失的意外事件。
2.5风险risk
风险是指危险、危害事故发生的可能性与危险、危害事故严重程度的综合度量。R=PS
2.6系统system
系统是指由若干相互联系的、为了达到一定目的而具有独立功能的要素所构成的有机整体。
2.7系统安全systemsafety
系统安全是指在系统寿命期间内应用系统安全工程和管理方法，识别系统中的危险源，定性或定量表征其危险性，并采取控制措施使其危险性最小化，从而使系统在规定的性能、时间和成本范围内达到最佳的可接受安全程度。
2.8安全系统工程safetysystemsengineering
安全系统工程是以预防和防止事故为中心，以识别、分析评价和控制安全风险为重点，开发、研究出来的安全理论和方法体系。
2.9安全预评价safetypreliminaryevaluation
安全预评价是根据建设项目可行性研究报告的内容，分析和预测该建设项目可能存在的危险、有害因素的种类和程度，提出合理可行的安全对策措施及建议。
2.10安全验收评价safetycheckevaluation
在建设项目竣工、试生产运行正常之后，通过对建设项目的设施、设备、装置实际运行状况及管理状况的安全评价，查找该建设项目投产后存在的危险、有害因素，确定其程度，提出合理可行的安全对策措施及建议。
2.11安全现状评价safetyactualityevaluation
安全现状评价是针对系统、工程的（某一个生产经营单位总体或
局部的生产经营活动的）安全现状进行的安全评价，通过评价查找其存在的危险、有害因素，确定其程度，提出合理可行的安全对策措施及建议。
2.12安全专项评价safetyspecificevaluation
一般是针对某一项活动或场所，如一个特定的行业、产品、生产方式、生产工艺或生产装置等，存在的危险、有害因素进行的安全评价，目的是查找其存在的危险、有害因素，确定其程度，提出合理可行的安全对策措施及建议。
2.13评价单元evaluationunit
评价单元是为了安全评价需要，按照建设项目生产工艺或场所的特点，将生产工艺或场所华分成若干相对独立的部分。
2.14职业病occupationaldisease
职业病是指劳动者在工作或者其他职业活动中，因接触粉尘、放射线和有毒、有害物质等职业危害因素而引起的疾玻
2.15危险因素hazards
能对人造成伤亡或对物造成突发性损害的因素。
2.16有害因素adversefactor
能影响人的身体健康导致疾病，或对物造成慢性损害的因素。
2.17重大危险源agreatsourceofdanger
重大危险源是指长期地或临时地生产、加工、搬运、使用或贮存危险物质，且危险物质的数量等于或超过临界量的单元。
2.18工艺单元technicscell
是工艺装置的任一主要单元，在计算火灾、爆炸危险指数时，只评价从预防损失角度考虑对工艺有影响的单元。
2.19可接受风险acceptablerisk
在规定的性能、时间和成本范围内达到的最佳可接受安全程度。
2.20危险因素hazards
能对人造成伤亡或对物造成突发性损害的因素。
2.21有害因素adversefactor
能影响人的身体健康，导致疾病，或对物造成慢性损害的因素。
2.22有害物质harmfulsubstance
人体通过皮肤接触或吸入、咽下后，对健康产生危害的物质。
2.23刺激性物质stimulatingsubstance
对皮肤及呼吸道有不良影响的物质。
2.24腐蚀性物质corrosivesubstance
用化学的方式伤害人身及材料的物质。
2.25有毒物质poisonoussubstance
以不同形式干扰、妨碍人体正常功能的物质。
2.26易燃、易爆物质combustibles&explosives
引燃、引爆后在短时间内释放出大量能量的物质，由于其具有迅速地释放能量的能力而产生危害，或者是因为其爆炸或燃烧而产生的物质造成危害。
2.27保险装置safetyapparatus
当生产中发生危险情况时，能自动地动作以消除危险状态的装置。
2.28安全对策措施safetyprecautions
安全对策措施是要求设计单位、生产单位、经营单位在建设项目设计、生产经营、管理中采取的消除或减弱危险、有害因素的技术措施和管理措施，是预防事故和保障整个生产、经营过程安全的对策措施。
2.29事故应急救援预案emergencyresponseprograme
又名“事故预防和应急处理预案”、“事故应急处理预案”、“应急计划”、或“应急预案”。最早是化工企业为了预防、预测和应急处理“关键生产装置事故”、“重点生产部位事故”、“化学泄漏事故”而预先制定的对策方案。现在已扩展到其他重大事故及公共安全方面。主要包括：事故预防、应急处理、抢险救援三方面。
2.30“三同时”3simultaneity
新建、改建、扩建工程项目的安全设施必须与主体工程同时设计、同时施工、同时投入生产和使用。
2.31危险化学品dangerouschemicals
指属于爆炸品、压缩气体和液化气体、易燃液体、易燃固体、自燃物品和遇湿易燃物品、氧化剂和有机过氧化物、有毒品和腐蚀品的化学品。
2.32危险化学品事故dangerouschemicalsaccident
指由一种或数种危险化学品或其能量意外释放造成的人身伤亡、财产损失或环境污染事故。
2.33应急救援emergencyresponse
指在发生事故时，采取的消除、减少事故危害和防止事故恶化，最大限度降低事故损失的措施。
2.34重大危险源agreatsourceofdanger,
长期地或临时地生产、搬运、使用或者储存危险物品，且危险物品的数量等于或者超过临界量的单元（包括场所和设施）。
2.35危险目标dangerobject
指因危险性质、数量可能引起事故的危险化学品所在场所或设施。
2.36预案preliminaryprograme
指根据预测危险源、危险目标可能发生事故的类别、危害程度，而制定的事故应急救援方案。要充分考虑现有物质、人员及危险源的具体条件，能及时、有效地统筹指导事故应急救援行动。
2.37分类class
指对因危险化学品种类不同或同一种危险化学品引起事故的方式不同发生危险化学品事故而划分的类别。
2.38分级classification
指对同一类别危险化学品事故危害程度划分的级别。
2.39危害辩识dangerdistinguish
危害辩识是通过系统的分析和科学的检测等手段，在系统开始运作前找出存在其中的危险点，以便能采取针对性的措施控制危险的发生。
2.40危险点dangerpoint
危险点是指在作业中有可能发生危险的地点、部位、场所、工器具和行为动作等。
2.41危险点分析dangerpointanalysis
危险点分析是指在一项作业或工程开工前，对该作业项目所存在的危险性类别、发生条件、坑能产生的情况和后果等，进行危险性的分析并找出危险点，其目的是控制事故的发生。
2.42物质系数mattercoefficient
是表达物质在燃烧或其他化学反应引起的火灾、爆炸时释放能量大小的内在特性，是一个最基础的数值。
3与评价方法有关的术语
3.1安全检查方法SafetyReview
安全检查方法可以说是第一个安全评价方法，它有时也称为工艺安全审查或“设计审查”及“损失预防审查”。它可以用于建设项目的任何阶段。对现有装置进行评价时，传统的安全检查主要包括巡视检查、正规日常检查或安全检查。
3.2安全检查表方法safetychecklistanalysis
为了查找工程、系统中各种设备设施、物料、工件、操作、管理和组织措施中的危险、有害因素，事先把检查对象加以分解，将大系统分割成若干小的子系统，以提问或打分的形式，将检查项目列表逐项检查，避免遗漏，这种表称为安全检查表。
3.3危险指数方法riskrank
危险指数方法是指通过评价人员对几种工艺现状及运行的固有
属性（以作业现场危险度、事故几率和事故严重度为基础，对不同作业现场的危险性进行鉴别）进行比较计算，确定工艺危险特性重要性大小，并根据评价结果，确定进一步评价的对象。
3.4预先危险分析方法preliminaryhazardanalysis
主要用于对危险物质和装置的主要区域等进行分析，包括设计、施工和生产前，首先对系统中存在的危险性类别、出现条件、导致事故的后果进行分析，其目的是识别系统中的潜在危险，确定其危险等级，防止危险发展成事故。
3.5故障假设分析方法what…if
故障假设分析方法是对系统工艺过程或操作过程的创造性分析方法。
3.6故障假设分析/检查表分析方法（what…if/checklistanalysis）
故障假设分析/检查表分析方法是由具有创造的假设方法安全检查表分析方法组合而成的，它弥补了单独使用是各自的不足。
3.7危险和可操作性研究hazardandoperablitystudy
HAZOP是一种定性的安全评价方法，基本过程以引导词为引导，找出过程中工艺状态的变化（即偏差），然后分析找出偏差的原因、后果即可采取的对策。
3.8故障类型和影响分析failuremodeeffectsanalysis
故障类型和影响分析FMEA是系统安全工程的一种方法，根据系统可以划分为子系统、设备和元件的特点，按实际需要将系统进行分割，然后分析各自可能发生的故障类型及其生产的影响，以便采取
相应的对策，提高系统的安全可靠性。
3.9故障树分析faulttreeanalysis
故障树是一种描述事故因果关系的有方向的“树”，是安全系统工程中的重要的分析方法之一。
3.10事件树分析eventtreeanalysis
事件树分析是用来分析普通设备故障或过程波动（称为初始事件）导致事故发生的可能性。
3.11人员可靠性分析humanreiliabilityanalysis
人员可靠性是人机系统成功的必要条件，影响人员行为的因素很多，有些是可以控制的，可以对一个过程或一项操作的成功或失败产生明显的影响。在其他评价方法之后使用，可以识别出具体的、有严重后果的人为失误。
3.12作业条件危险性评价法jobriskanalysis
以所评价的环境与某些作为参考环境的对比为基础，将作业条件的危险性作因变量（D），事故或危险事件发生的可能性（L）、暴露于危险环境的频率（E）及危险严重程度（C）作自变量，确定它们之间的函数式。通过实际经验给出自变量在不同情况下的分数值，采用打分的方法，计算出其危险性分数值和危险程度。
3.13定量风险评价法quantityriskanalysis
将风险的大小完全量化，对事故发生的频率和后果均进行评价，通过来自于大量实验的数学模型对事故后果进行模拟，可以提供足够、可信的信息。
3.14定性安全评价方法safetyqualitativeassessmentmethod
主要根据经验和直观判断能力对生产系统的工艺、设备、设施、环境、人员和管理等方面的状况进行定性的分析，安全评价的结果是一些定性的指标。
3.15定量安全评价safetyquantitativeassessmentmethod
运用大量的实验结果和广泛的事故资料统计分析获得的指标或规律（数学模型），对生产系统的工艺、设备、设施、环境、人员和管理等方面的状况进行定量的计算，评价的结果是一些定量的指标。
3.16概率风险评价法probabilityriskassessmentmethod
根据事故的基本致因因素的事故发生概率，应用数理统计中的概率分析方法，求取事故基本致因因素的关联度（或重要度）或整个评价系统的事故发生概率。
3.17伤害（或破坏）范围评价法damageareaassessmentmethod
根据事故的数学模型，应用计算数学方法，求取事故对人员的伤害范围或对物体的破坏范围。
3.18危险指数评价法hazardindexassessmentmethod
是应用系统的事故危险指数模型，根据系统及其物质、设备和工艺的基本性质和状态，采用推算的方法，逐步给出事故的可能损失、引起事故发生或使事故扩大的设备、事故的危险性以及采取安全措施的有效性的安全评价方法。
4安全评价原理术语
4.1类推原理analogyprinciple
亦称“类比”。它是根据两个或两类对象之间存在着某些相同或相似的属性，从一个已知对象具有某个属性来推出另一个对象具有此种属性的一种推理。
4.2惯性原理directionprinciple
任何事物在其发展过程中，从其过去到现在以及延伸至将来，都具有一定的延续性，称之为惯性。利用惯性原理可以研究事物或一个评价系统的未来发展趋势。
4.3量变到质变原理
4.4相关性原理relativityprinciple
5
药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则
药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则
2005年5月美国FDA发布
2016年6月药审中心组织翻译
德国奈科明有限公司翻译
北核协会审核
药审中心最终核准
目录
Ⅰ.
Ⅱ.
Ⅲ.前言.............................................................................................................................1背景.............................................................................................................................1安全性数据的提交.....................................................................................................1
A.非处方药.....................................................................................................................2
B.非专利药品.................................................................................................................2
C.新化学药或者新生物制品申请.................................................................................3
D.对追加安全性数据的要求.........................................................................................3
E.例外.............................................................................................................................3
Ⅳ.推荐的支持新新药用辅料上市的策略.....................................................................3
A.安全药理学.................................................................................................................3
B.拟短期使用的辅料.....................................................................................................4
C.拟中期使用的辅料.....................................................................................................4
D.拟长期使用的辅料.....................................................................................................5
E.用于肺部、注射或局部用药的辅料.........................................................................6
F.光安全性数据.............................................................................................................6
Ⅴ.总结.............................................................................................................................7
药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则
Ⅰ.前言
本文件为支持新辅料作为药品或生物制品组分而建立安全性特征提供指南。其目的是供药品审评与研究中心（CDER）和生物制品审评与研究中心（CBER）的审评专家以及行业中相关的个体使用。它也是为了鼓励和促进新辅料的开发，与药品和辅料生产者就当前CDER和CBER关于支持辅料开发而需要的非临床安全性数据的建议进行沟通，并且增进CDER和CBER在关于辅料非临床安全性评价的一致性。
FDA的指南文件，包括本指南，不具有法定的强制性。相反，本指南陈述了FDA关于一个问题当前的考虑，应当被认为只是建议，除非是引用了特定的条例或者法定要求。在FDA指南中使用“应当”一词，意味着只是建议或者推荐，并不是强制要求。Ⅱ.背景
在本指南中，“新辅料”这一词汇是指拟添加到治疗用和诊断用药物中的任何无活性成分，但是：（1）尽管它们可能会改善药物输送，我们认为在拟定的剂量下不会产生治疗作用，（例如，增强原料药的吸收或者控制释放）；（2）现有的安全性数据未能充分评估，目前拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式。这些辅料例子包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂。在本指南中，词汇“辅料”适用于药品和生物制品中使用的大分子物质，如白蛋白，或者氨基酸和糖类等物质。然而，它不适用于工艺或者产品相关的杂质（例如降解产物、浸出液、残留溶剂）或者外来污染物。
不是所有的辅料均是惰性物质；一些辅料已经表明具有潜在的毒性。1938年的联邦食品、药品和化妆品法案（法案）是在1937年磺胺酏剂的悲剧之后颁布的，在磺胺酏剂中，未经监测的辅料是致服用该制剂很多儿童死亡的元凶。该法案要求生产者进行药物制剂的安全性测试，并提交新药申请（NDAs）来保证上市之前的安
全性。从那时起，FDA已经意识，某些用于商业产品中的其他辅料可能会在美国和其他国家的处方药和非处方药（OTC）消费者中造成严重的毒性反应。
本指南描述了FDA用于确定一种潜在的新辅料用于人用药品是否安全的毒性数据类型。本指南还讨论了对拟用于OTC和仿制药中的辅料的安全性评价的建议，描述了短期、中期和长期使用的辅料的试验策略。本指南也描述了对用于肺部给药、注射给药和局部给药的辅料的推荐毒性试验。
Ⅲ.
安全性数据的提交1
大多数情况下（虽然不是全部）不使用辅料将不能制备药物制剂。片剂、胶囊、混悬剂和其它制剂在其处方中均需要一种或多种辅料。辅料也可有功能，比如，缓释制剂或者增强药品穿透皮肤能力。
对拟用于药物中的新辅料进行风险-获益评估并建立这些物质可容许的、安全的限度是重要的。这需要对安全性数据库进行评价。然而，通过适当计划，相对高效地评价一种辅料的毒理学是可能的。比如，申办人可以与药物安全性评估的同时开发新辅料，可在原料药的试验中增加辅料组。CDER与CBER认为，一些辅料现有的人体数据可以替代某些非临床安全性数据，而且对于具有与拟定用途的暴露环境相关的先前人用经验的辅料，也可以不要求进行本指南中提出的完整组合的毒理学评价。比如，CDER与CBER将继续考虑曾用于以前获得批准的产品的情况，或者作为食品添加剂使用的GRAS状态。在某些情况下（例如相似的给药途径、暴露水平、患者群体和暴露持续时间），先前的使用经验可以充分的证明一种辅料的合理性。然而，有必要将与该辅料相关的安全性数据更新至符合当前的标准（例如提交附加的遗传毒理学数据）。在拟定的新用途中，相关评价部门会考虑支持先前用途的信息。需要注意的是，一种辅料收录于USP/NF或者其它的非FDA文件中，并不意味着这种物质已经被FDA审查过，并认为它可以安全地使用。
A.非处方药
对于按OTC上市的药品，21CFR330.1（e）要求：“产品只含有合适的无活性成分，这些成分在服用剂量下是安全的，且不干扰制剂的有效性，或者具有合适的检查或者含量测定来确定产品是否符合公开的鉴别、浓度、质量和纯度标准。着色剂只有在符合法案的721部分和本章A节时才可以使用。”生产者有责任按照这些要求去做并且在其申请文件中包含适当的支持性数据。§330.1（e）的规定不适用于以NDAs或者简化新药申请（ANDAs）上市的OTC产品。用于NDA-批准的药品中的一些辅料，在OTC产品中使用时可能是不安全的（如用于肿瘤化疗药物中的一些毒性辅料）。
B.非专利药品
21CFR314.94（a）（9）中提出了关于非专利药品在ANDAs中提交辅料安全性资料的要求。在该条例中，拟用于注射途径、眼或者耳用的药物，应该与所列的参考产品含有相同浓度的相同的辅料，如果申办人发现并确定了一些差异，并提供证据说明这些差异不影响拟定药物的安全性，而缓冲剂、抗氧化剂和防腐剂可除外（？？）。对于其它给药途径（如局部透皮、口服）的药物来说，没有要求最终制剂中的辅料必2
须与所列的参考产品的相同，尽管申办人必须证明无活性成分不影响拟定药物的安全性或者有效性（21CFR314.94（a）（9）（ⅱ））。然而，我们建议申办人鉴别和描述辅料的差异，并提供证明这些差异不影响拟定药物安全性的资料。如果使用先前认为安全的辅料，应考虑先前的适应症和患者群体。应列出支持新用法安全性的新的或追加的资料。
C.新化学药或者新生物制品申请
拟用于依照NDA、生物制品许可申请（BLA）或者ANDA上市产品中的任何新的或者尚未充分评价的无活性成分，应提供充分数据。这些数据可以直接放在申请文件中，或者放在药品主控文档（DMF）中。本指南描述了在无充分的先前人用经验时，我们建议的证实拟用辅料在使用剂量下安全时需要提交的非临床数据。
D.对追加安全性数据的要求
如果我们确定现有的数据不能完全支持预期的使用，则我们可以要求提供附加的安全性数据。对于被大量吸收或者生物转化的辅料，我们可能要求提供药代动力学资料。如果适用，也可能要求进行药物-辅料相互作用的研究。新辅料的预期使用（如用于儿科患者）2可能会影响对毒理学数据的要求。我们鼓励申办人联系合适的评价部门获取指南。
E.例外
我们认为每一种辅料都是独特的，并且对于辅料的特定组合和拟定用途，可能存在科学合理理由来更改和去除本指南中列出的某些非临床研究。比如，对于用于挽救生命药物的辅料安全性评价可以简化（相对于用于低死亡率适应症药物中辅料的评价），或者在获得批准后再完成，这被认为是合理的。一个例子是，如果一种辅料是大分子聚合物，与先前评价过的辅料的差异仅在于分子量（链长度），假定新辅料和先前研究过的辅料在物理状态、药代动力学和未反应的单体水平以及其它杂质方面具有充分的相似性，可以采用简化的方式提供较少的安全性数据。对于这样的辅料我们将按个案的方式来考虑。我们鼓励申办人在需要时联系适当的评价部门获取特别指导。
Ⅳ.推荐的支持新新药用辅料上市的策略
我们建议所有的关键性毒理学试验按照最新的方案和非临床研究质量管理规范来进行。下面的建议主要是针对先前没有充分的的人体暴露的辅料。
A.安全药理学
3
3我们建议所有的新辅料采用标准试验组合（见ICH指南S7A）评估药理学活性。
这些试验可以在毒理学研究过程中完成，或者作为独立的安全药理学试验来进行。在辅料安全性评价的早期获得这些数据是有用的，因为如果发现辅料具有药理学活性，则该信息会影响随后的开发。合适的管理指南可以由负责的评价部门提供。
B.拟短期使用的辅料
对用于说明书中每个治疗阶段的临床使用天数限定为14天或者更少且用药频率较低的药物中的新辅料，我们建议至少进行以下的安全评价：
1.在一种啮齿类动物和一种非啮齿类哺乳动物以临床拟用途径来进行急性毒理学试验（参见CDER的行业指南药物单次给药急性毒性试验）。不必要测定辅料的LD504。在某些情况下，可以从新辅料的安全性评价中省略急性毒理学试验。比如，如果进行了重复给药毒性试验，其中高剂量是限制性剂量（即2g/kg或者饮食的2%），并且在该剂量下几乎没有或没有观察到毒性，则可以假定已经充分评估了急性毒性。在某些情况下，剂量递增试验被认为是单次给药试验设计的一种可以接受的替代方法（参见ICH指南M3）5。
2.建议按照临床相关的给药途径，以与非临床安全性研究中相同的动物种属来
研究辅料的吸收、分布、代谢和排泄（参见ICH指南S3A和S3B）6。
3.建议按照ICH指南S2B7中所讨论的遗传毒理标准试验组合来评价辅料。
4.建议按照临床拟用途径，以一种啮齿类动物和一种非啮齿类哺乳动物，进行1
个月的重复给药毒性试验。试验中应包括全面的临床病理学、组织病理学和
毒代动力学分析。
5.建议按照ICH指南S5A和S5B8中所讨论的方法来评价辅料的生殖毒性，包
括：（1）评价对生育力或至着床的早期胚胎发育的潜在影响；（2）评估对一
种啮齿类动物和一种非啮齿类哺乳动物的致畸性；（3）评估对围产期的影响，
包括母体功能。解决对这些不同发育标志影响的最有效的方式是，采用啮齿
类动物单一试验设计（如ICH指南S5A所定义的）来评价生殖毒性的所有
阶段，结合非啮齿动物的致畸性试验，其前提是根据现有的数据预测辅料具
有很小毒性。
C.拟中期使用的辅料
对于用于说明书中标明每个治疗阶段的临床使用时间超过2周但是少于或者等于3个月的药物的新辅料，我们建议至少进行以下非临床安全性评价：
1.本指南ⅣA.和B.节中除1个月毒性试验以外的所有试验。注意：如果在短期
研究中观察到毒性或者明显的生物学活性，则1个月毒性试验对确定3个月试验的剂量是有用的。
2.我们建议在一种啮齿类动物和一种非啮齿类哺乳动物上，以适当的给药途径
进行3个月的重复给药毒性试验。重要的是，试验中应包括全面的临床病理学、组织病理学和毒代动力学分析。
3.我们可能会要求附加的研究（即涉及肠胃外给药的试验）。这种要求通常根据
已经完成试验的问题提出的。
D.拟长期使用的辅料
对于用于说明书中标明在既定患者中的临床使用时间超过3个月（为单一治疗阶段，或者治疗慢性或复发性疾病的多疗程治疗）的药物的新辅料，我们建议至少进行以下的非临床安全性评价：
1.本指南ⅣA.、B.和C.节的所有研究。注意，1个月和3个月毒性试验不是必
须的，但是可以提供有用的剂量选择数据。
2.我们建议在一种啮齿类动物中，以合适的给药途径进行6个月的重复给药毒
性试验。重要的是，试验中包括全面的临床病理学、组织病理学和毒代动力学分析。我们建议，对于低毒性辅料的试验采用限制性剂量作为最大剂量。
3.在非啮齿类哺乳动物中，以合适的途径进行长期毒性试验是非常重要的。如
果在亚慢性试验中未观察到毒性和药理作用，则需要进行6个月的试验。如果在更短时间的试验中或者在啮齿类动物中检测到毒性，则在非啮齿动物中进行9-12个月的长期试验是恰当的。我们鼓励申办人联系适当的评价部门获取指南。
4.如果合适（参见ICH指南S1A）9，可以采用下面的一种方法来评价潜在的致
癌：
a.b.在两种合适的动物种属中以相关的给药途径进行2年的致癌性试验10。在一种啮齿类动物中进行一项2年致癌性试验，加上在另外一种啮齿类
中进行一项替代试验（如新生的或者转基因动物）。我们鼓励与适当的评
价部门讨论替代试验的选择。
c.提交不需要致癌性数据合理性的文件。比如，基于阴性的遗传毒性数据
（参见ICH指南S2B推荐的试验）、有限的全身暴露、基于非临床的和
临床的药代动力学数据无累积、最大可行剂量（MFD）下进行的长期毒
性试验的阴性的组织病理学数据（不存在癌前病变和其它毒理作用）以
及对相同类型其它辅料的认识，不进行致癌性试验是合理的。关于本方
法适用性的确定，将采用证据权重法，在具体问题具体分析的基础上做
出。在其它情况下，充分的细胞转化试验，或大鼠2年致癌性试验或一
种转基因动物试验结果都是阴性的，则可以充分的支持证据权重评价，
来说明辅料潜在的致癌性。我们强烈鼓励在咨询适当的评价部门职员后，
应用在此描述的方法。
E.用于肺部、注射或局部用药的辅料
对拟用于注射、局部（经皮、鼻腔、口腔，眼科用药、直肠用药或者阴道用药）或者肺部给药的药物中的新辅料，我们建议安全性评价至少包括以下方面：11
1.如果适合，则通过适当的给药途径进行ⅣA.、B.、C.或D.节所述的所有研究。
如果该资料可以在辅料评价时获得，最好使用拟上市的药物。
2.致敏试验（如豚鼠最大化试验或者鼠类局部淋巴结试验）。更多的信息请参考
CDER行业指南新药的免疫毒性评价。
3.对于拟用于注射使用的辅料，以下的考虑是恰当的：
a.可以在静脉给药（推注和/或静注）拟用浓度下进行体外溶血试验，以确
定它的溶血性。
b.在辅料I.M.或S.C.给药的拟定浓度下测定得到的肌酐激酶的血浆浓度，
可以提供潜在肌肉损伤的信息。
c.可以进行与局部耐受性相关的蛋白质结合评价。
4.预期局部使用的辅料，如果在最大暴露量下进行的临床药代动力学试验，提
示患者将会经历对辅料或其代谢产物的全身暴露，尤其是如果在通过临床用药途径进行的非临床研究中观察到了有限的全身暴露，可能需要来自预期的临床给药途径以及口服或者肠胃外途径给药的毒理学研究的支持，。我们邀请新辅料的开发者联系合适的评价部门，讨论这对一种特定的辅料来说是否合适。
5.对于局部经皮给药和眼科用药物，进行眼刺激性试验是恰当的。
F.光安全性数据
我们建议按照CDER行业指南光安全性试验的描述，来评价需要进行光安全性试
验的辅料。应该检查辅料或者药物产品。我们鼓励在开始研究之前咨询合适的评价部门。
Ⅴ.结语
我们认认识到需要开发新辅料，并且推荐了一种灵活的方法，在这种方法中考虑了审批产品中将使用的辅料类型以及分子实体的生物学活性和物理性质。在资料评价过程中，增加资料或免除某些试验的的原因已很明确。在这种情况下，我们建议咨询合适的评价部门的工作人员，以避免延迟辅料的使用。
标注：
1、本指南是由药品研究与开发中心（CDER）和生物制品审评与研究中心（CBER）在与食品药品监督管理局协商后制定的。
关于在儿科患者上的使用，参见儿科药物非临床安全性评价的CDER行业指南草案。最终，本指南代表FDA关于本主题的当前观点。至于指南的最新版本，请参见 http://www.oh100.com/baogao 中的CDER指南页。
3ICH产业指南S7A人用药品安全药理学研究。
453FR39650（1988年10月11日）
5ICH产业指南药品人临床试验的M3非临床安全性研究（ http://www.oh100.com/baogao ）
6ICH产业指南S3A毒代动力学：毒性研究中的系统暴露评价与S3B药代动力学：重复剂量组织分布研究指南（ http://www.oh100.com/baogao ）
7ICH产业指南S2B遗传毒性：药品遗传毒性试验的一系列标准
（ http://www.oh100.com/baogao ）
8ICH产业指南药品生殖毒性的S5A检测与药品生殖毒性的S5B检测：对雄性生育力毒性的补录（ http://www.oh100.com/baogao ）
9ICH产业指南S1A药品的长期啮齿类致癌性研究的必要性
（ http://www.oh100.com/baogao ）
10辅料的致癌性研究如果纳入治疗性成分而进行的生物试验，是最具有成本效益的。在这种情况下，将辅料的致癌性评价局限于每个动物种树给予单一剂量的辅料（对每一种生物试验加入一组）是合适的，其前提是剂量是最大耐受剂量（MTD）或者最大可行剂量（MDF）。
11对于新辅料正处在与特定产品相关的开发阶段的情况，我们鼓励申办人咨询适当的评价部门来确定是否有附加的指南可用。
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土石坝和堤防工程强震后安全评价技术
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