其实我国仿制药水平参差不齐还是有其历史原因的，实际只相当于原研药的生物利用度越仿制越低，开展仿制药一致性评价是一件千辛万苦的难事，其实开展仿制药一致性评价是国际通行的做法。
药品一致性评价
山西远扬医药科技有限公司
信息简报（第七期）
SFDA对仿制药一致性评价工作给出了明确的时间表当中国医药市场快速成为世界第二大市场的时候，我国的药物研发的水准却一直无法与之相匹配，这不仅表现在我国能够被国际认可的创新药物极度匮乏，更为严重的是，就连我们在仿制人家的原研药物的时候，也远没有在临床疗效和安全性上做到真正意义的等效。
叫响“做制药大国，还要做制药强国”这句口号是一个积极的信号，但这不单单要在新药上有所建树，更要先在研发创新药物的思路以及提高仿制药的质量上取得突破。
《国家药品安全“十二五”规划》今年2月13日公布，这是我国第一个关于药品安全的独立规划。按照规划，到“十二五”末，药品标准和药品质量大幅提高，药品监管体系进一步完善，药品安全保障能力整体接近国际先进水平，药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著提升。
规划首次明确提出，全面提高仿制药质量：对2016年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2016年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据，
为何要对仿制药进行一致性评价
中国有句谚语作了生动而精辟的回答：“话传三遍假成真，药方抄三遍吃死人。”
对仿制药进行一致性评价，通俗地讲，就是拿仿制药与被仿制药进行比对与评价。这与“抄方”比对“原方”的道理是相通的，但其科学含量更高，方法更复杂，工作更艰巨。
现今的质量标准在某些关键指标上的拟定仍较为宽泛，甚至有时出发点是为了让产品合格。比如固体制剂质量标准中，“含量”这一指标没有任何“技术含
量”，因此有20%的范围供发挥。上海食品药品检验所的谢沐风老师说，从他多年的从业经验来看，几乎没有该项不合格的样品。
再如，我国药典拟定的“重量差异”项检查仅有精密度要求，而无准确度要求。故相当一部分企业迫于恶劣的市场竞争环境，采取了“低限投料”方式来争取更大利润。而这仍能堂而皇之的通过检查。
我国药典拟定“含量均匀度”为A+1.8S<15.0，而国外药典拟定A+2.4S(或
2.2S)<15.0；当初检不合格可再补充20片，再采用A+1.4S<15.0（n=30）评估，而国外药典第二级评价则是A+1.8S<15.0。由于我国药典要求低，合格也就变得轻而易举了。
还有针对有关物质检测，我国药典对没有针对性制定系统适用性试验与目标杂质限度，很多实验条件无法满足测定要求，检不出杂质，或杂质限度拟定出发点只是为了让产品合格而定，因此该项检测仍是容易合格。
更为重要的是，对于固体制剂最为核心的评价指标“溶出度”，由于我国长期对该实验认知的偏颇，很多品种的拟定皆是为了让其合格，采用的是没有区分力的实验条件，如拟定可溶解度高的溶出介质、严重背离人体正常生理状态的高转速（100~200转）、溶出介质中添加有机溶剂或高浓度的表面活性剂、溶出限度拟定宽松等，仍是未能很准确地把握关键点，检测自然容易合格。而国外的质量标准或检测要求，皆是尽可能拟定高溶出限度。
其实，我国仿制药水平参差不齐还是有其历史原因的。在1996年之前，我国的仿制药均是由各省卫生部门批准生产，当时口服化学药品不需要做生物等效性试验。2002年，地方标准升为国家标准后，统一换发了文号，都变成了国药准字。而恰恰这部分地标升国标的仿制药品种数量相当庞大，正是一致性评价的一个重点。
1996年之后，虽然很多药物是按照新药批准的，但其实这所谓的“新药”大多数是仿制国外的药物。这类品种都是按照法规做了一些“实验”，也未要求做生物等效性实验。而且监管部门往往会同时批准很多厂家生产。
2016年，我国修订《药品注册管理办法》，之后上市的仿制药，有些品种虽然完成了生物等效性研究，但由于当时对对照药的选择没有非常明确的规定，结果可能出现一种奇特的现象：一家仿制原研药，达到了90%，虽然是等效了，但
实际只相当于原研药80%的生物利用度，越仿制越低。
谢沐风认为，我国仿制药制剂的质量水平不但比日本落后30年，比美国落后40年，甚至与近邻印度相比，也有10年的差距，而且这样的差距还在不断加大。
扭转“仿标准”的错误认知，强调“等效性”
我国作为仿制药生产和使用大国，在新修订的《药品注册管理办法》实施前，对仿制药的认识均停留在“仿标准”，以标准的一致来代替产品质量的一致。在这种认识的指导下，仿制药与被仿制药的对比研究不可能全面深入，不可能保障仿制药与被仿制药的质量与疗效一致。
中国医科院药物研究所副所长杜冠华认为，现行的质量标准只是控制成分，控制含量，控制外观性状，这其实是追求末节而不是根本，只反映了药品的一个侧面，而真正的药品质量标准要做的是仿制药能够与原研药一样做到药效稳定、一致。而我国的仿制药能做到化学等同已非易事，根本无从提起做到生物等同、安全等同、临床等同。
事实上，在2016年SFDA重新修订《药品注册管理办法》之前，基于我国医药产业的技术能力和生产管理水平以及对仿制药的认知程度，仿制药的医药学研究基础比较薄弱，原辅料质量的控制、剂型的选择、处方及工艺参数的筛癣试验稳定性等方面的研究深度不够。此外，由于早期对仿制药的审评标准也不够严格，仿制药与被仿制药相比，质量上存在一定差距。
一直以来，业内普遍认为我国部分仿制药质量与国际先进水平存在较大的差距“。这一看法在进行了4年的“全国评价性抽验工作”中进行的“探索性研究”中已被证明。此次结果显示，部分产品与原研药存在一定差距，主要体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标上，而这两项指标是反应药品等效的重要指标。研究人员仅在体外实验中就已发现，仿制药制剂的体外多条溶出曲线与原研品比皆相差甚远。研究人员指出，如果体外溶出曲线都相差甚远，可以想见，这样的仿制药与原研药在体内生物利用度上的差距会有多大。
专家指出，我国对于药品质控质保的要求并不能完全揭示内在质量的差距。例如，在我国目前的评价体系中，溶出度试验仅是采用一个介质、一个时间点、一个限度来控制，与日美发达国家相比，显得简单也不尽完美。
一位在某药企从事仿制药物研发的研究人员说，他在对原研药和国产首家或具有市场代表性仿制药的溶出（释放）曲线对比研究时发现，大部分国产的仿制药仅仅只有质量标准中规定的介质的曲线能与原研药达到一致，其他介质的f2值基本上达不到50（f2因子需大于50），特别是难溶性药物，相似因子值更低。
谢沐风指出，我国溶出度试验标准拟定的出发点大多是“为了让药品合格”，这与发达国家“通过拟定严格的溶出度质量标准，或者说拟定出能够真正反映药品内在优良品质的质量标准，来促使制药企业进行深入研究”的理念背道而驰。
药品有效性问题，是体现制药行业作为高科技行业的核心所在。国家启动仿制药一致性评价工作，不是为了评价而评价，而是要求仿制药达到与被仿制药的“一致性”：不仅化学等效，而且生物等效，治疗等效。换言之，就是让仿制药担当起“替代”原创药的责任和义务，而不允许貌合神离的“替身”招摇过市。一致性评价的目的，就是要“替代”，不要“替身”；保留“有效的合格药”，剔除“合格的无效药”。
一致性评价的实施构想
“我们目前在评价性抽验、再注册、中药注射剂质量评价等方面已经积累了经验，为执行一致性工作提供了可行性。”SFDA药品注册司副巡视员李茂忠介绍了仿制药一致性评价工作的组织实施设想：
SFDA将以提高与淘汰相结合，政府引导推动与企业主动作为相结合，全面统筹与重点推进相结合为总体思路，以基本药物品种为重点，开展仿制药质量一致性评价工作，组织国家实验室和相关机构启动质量比对研究工作，同时引导和指导企业自行开展产品与被仿产品（原研药）的质量比对研究工作，促进仿制药品质量的持续提高，推动产品不断升级。达到质量一致性要求的，将得到药品在招标采购、定价、报销等方面的优惠政策；达不到要求的，将予以淘汰。
SFDA将结合仿制药注册审评审批工作建立仿制药参比制剂目录、建立上市药品溶出曲线数据库和仿制药处方信息数据库；成立专门机构及专家委员会，建立专门信息管理平台，落实专项工作经费，建立健全与相关部委间的沟通机制；同时加强产品生产现场的监督检查，逐步建立和完善药品质量一致性评价的长效机制。
“这项工作是国务院高瞻远瞩提出的惠民工程，为整体提升我国仿制药质量
提供了契机，是一次历史性机遇，任务十分艰巨，意义十分重大。”国家食品药品监督管理局（SFDA）药品注册司司长张伟表示。
一致性评价的难度
杜冠华冷静指出，仿制药一致性评价工作，听起来很好，做起来难度其实非常大。
目前，我国4000多家生产企业共持有药品批准文号18.7万个，其中，化学药品批准文号12.1万个，绝大多数为仿制药。而根据SFDA开展的药品质量评价性抽验结果显示，部分仿制药与被仿制药质量上存在差距。
开展仿制药一致性评价是一件千辛万苦的难事。其难之一，涉及的数量多。我国仿制药生产企业和品种众多，在基本药物中，仅570个化药品种就涉及3.3万个批准文号，2400余家药品生产企业，可以想象，工作量十分巨大。其难之二，拥有的经验少。对我们而言，这项工作是一项全新的工作，没有现成的经验可以借鉴。其难之三，承受的压力大。经过评价，将有一批药品因达不到要求而必须退市，触及企业的实际利益必将承受巨大的压力。“仿制药一致性评价涉及文号企业数量大、相关工作经验少、承受压力大，我们应该清醒地认识到这项工作的长期性、艰巨性和复杂性。”SFDA副局长吴浈表示。
其实，开展仿制药一致性评价是国际通行的做法。美国在1938年实施食品药品和化妆品安全性评价法，淘汰安全性不足的药物，而1971年启动生物等效性评价，此后经历10多年，淘汰了6000个品种。自1949年，英国药品处方管理联合委员会评价了5000种药品，到1975年，对1968年药品法出台前上市且没有经受任何独立的药品安全性和有效性资料审查的3.6万种药品（包括4000种专有处方药）进行评价审查。
用世界眼光来看待我国开展的仿制药一致性评价工作，说是一次“历史的补课”甚为贴切。从这个意义上讲，做好这项工作，正是在为国药走向世界，参与国际合作与竞争而创造条件，提供契机。
有专家指出，要避免像当年中药注射剂安全性再评价那样，高标准严要求的开始，却雷声大雨点小的结局，在仿制药一致性评价工作开始的时候，先做好顶层设计，才是最关键的桥段。
一致性评价的进展
SFDA局长尹力已明确指出，2016年中和2016年底，SFDA将牵头对规划执行情况进行中期评估个终期考核，评估和考核结果向国务院报告。
目前，SFDA一方面正在组织有关机构和专家研究制定仿制药质量一致性评价的工作实施方案和技术要求，据悉，即将组建“一致性评价办公室”，设置在中检院。另一方面将赴相关省开展调研工作，听取企业的意见和建议。将选择口服固体制剂作试点，积累一致性评价的经验，探索评价药品临床疗效差异的办法，实现仿制药质量达到被仿制药的水准。
总之，2016年将启动试点，积累经验，探索体内外评价药品临床疗效差异的办法，积极稳妥推进质量一致性评价的全面开展。这项工作的开展，给我们两方面的启示：一、我们作为药物研究机构，在开展口服固体制剂仿制药的开发时，有必要修正我们以前的开发思维，真正理解国家在仿制药开发上“同”的含义，在仿制药生物利用度上做好工作，开发出高质量的仿制药（生物等同、临床等同、安全等同）。二、这项工作涉及大部分制药企业，而我们山西制药企业，因大部分规模小，技术力量薄弱，自身独立开展这项工作都有一定难度，这就为我们提供了市场机会，通过这项工作既可以锻炼我们的技术力量，密切我们和制药企业的联系，提升我们在山西制药企业的知名度，也可以引导我们树立起以市场为导向的开发思维，围绕市场需求去做开发立项。
（市场信息部李倩编辑）
药品一致性评价
SFDA对仿制药一致性评价工作给出了明确的时间表当中国医药市场快速成为世界第二大市场的时候，我国的药物研发的水准却一直无法与之相匹配，这不仅表现在我国能够被国际认可的创新药物极度匮乏，更为严重的是，就连我们在仿制人家的原研药物的时候，也远没有在临床疗效和安全性上做到真正意义的等效。
叫响“做制药大国，还要做制药强国”这句口号是一个积极的信号，但这不单单要在新药上有所建树，更要先在研发创新药物的思路以及提高仿制药的质量上取得突破。
《国家药品安全“十二五”规划》今年2月13日公布，这是我国第一个关于药品安全的独立规划。按照规划，到“十二五”末，药品标准和药品质量大幅提高，药品监管体系进一步完善，药品安全保障能力整体接近国际先进水平，药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著提升。
规划首次明确提出，全面提高仿制药质量：对2016年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2016年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据，
为何要对仿制药进行一致性评价
中国有句谚语作了生动而精辟的回答：“话传三遍假成真，药方抄三遍吃死人。”
对仿制药进行一致性评价，通俗地讲，就是拿仿制药与被仿制药进行比对与评价。这与“抄方”比对“原方”的道理是相通的，但其科学含量更高，方法更复杂，工作更艰巨。
现今的质量标准在某些关键指标上的拟定仍较为宽泛，甚至有时出发点是为了让产品合格。比如固体制剂质量标准中，“含量”这一指标没有任何“技术含量”，因此有20%的范围供发挥。上海食品药品检验所的谢沐风老师说，从他多年的从业经验来看，几乎没有该项不合格的样品。
再如，我国药典拟定的“重量差异”项检查仅有精密度要求，而无准确度要
求。故相当一部分企业迫于恶劣的市场竞争环境，采取了“低限投料”方式来争取更大利润。而这仍能堂而皇之的通过检查。
我国药典拟定“含量均匀度”为A+1.8S<15.0，而国外药典拟定A+2.4S(或
2.2S)<15.0；当初检不合格可再补充20片，再采用A+1.4S<15.0（n=30）评估，而国外药典第二级评价则是A+1.8S<15.0。由于我国药典要求低，合格也就变得轻而易举了。
还有针对有关物质检测，我国药典对没有针对性制定系统适用性试验与目标杂质限度，很多实验条件无法满足测定要求，检不出杂质，或杂质限度拟定出发点只是为了让产品合格而定，因此该项检测仍是容易合格。更为重要的是，对于固体制剂最为核心的评价指标“溶出度”，由于我国长期对该实验认知的偏颇，很多品种的拟定皆是为了让其合格，采用的是没有区分力的实验条件，如拟定可溶解度高的溶出介质、严重背离人体正常生理状态的高转速（100~200转）、溶出介质中添加有机溶剂或高浓度的表面活性剂、溶出限度拟定宽松等，仍是未能很准确地把握关键点，检测自然容易合格。而国外的质量标准或检测要求，皆是尽可能拟定高溶出限度。
其实，我国仿制药水平参差不齐还是有其历史原因的。在1996年之前，我国的仿制药均是由各省卫生部门批准生产，当时口服化学药品不需要做生物等效性试验。2002年，地方标准升为国家标准后，统一换发了文号，都变成了国药准字。而恰恰这部分地标升国标的仿制药品种数量相当庞大，正是一致性评价的一个重点。
1996年之后，虽然很多药物是按照新药批准的，但其实这所谓的“新药”大多数是仿制国外的药物。这类品种都是按照法规做了一些“实验”，也未要求做生物等效性实验。而且监管部门往往会同时批准很多厂家生产。
2016年，我国修订《药品注册管理办法》，之后上市的仿制药，有些品种虽然完成了生物等效性研究，但由于当时对对照药的选择没有非常明确的规定，结果可能出现一种奇特的现象：一家仿制原研药，达到了90%，虽然是等效了，但实际只相当于原研药80%的生物利用度，越仿制越低。
谢沐风认为，我国仿制药制剂的质量水平不但比日本落后30年，比美国落后40年，甚至与近邻印度相比，也有10年的差距，而且这样的差距还在不断加
大。
扭转“仿标准”的错误认知，强调“等效性”
我国作为仿制药生产和使用大国，在新修订的《药品注册管理办法》实施前，对仿制药的认识均停留在“仿标准”，以标准的一致来代替产品质量的一致。在这种认识的指导下，仿制药与被仿制药的对比研究不可能全面深入，不可能保障仿制药与被仿制药的质量与疗效一致。
中国医科院药物研究所副所长杜冠华认为，现行的质量标准只是控制成分，控制含量，控制外观性状，这其实是追求末节而不是根本，只反映了药品的一个侧面，而真正的药品质量标准要做的是仿制药能够与原研药一样做到药效稳定、一致。而我国的仿制药能做到化学等同已非易事，根本无从提起做到生物等同、安全等同、临床等同。
事实上，在2016年SFDA重新修订《药品注册管理办法》之前，基于我国医药产业的技术能力和生产管理水平以及对仿制药的认知程度，仿制药的医药学研究基础比较薄弱，原辅料质量的控制、剂型的选择、处方及工艺参数的筛癣试验稳定性等方面的研究深度不够。此外，由于早期对仿制药的审评标准也不够严格，仿制药与被仿制药相比，质量上存在一定差距。
一直以来，业内普遍认为我国部分仿制药质量与国际先进水平存在较大的差距“。这一看法在进行了4年的“全国评价性抽验工作”中进行的“探索性研究”中已被证明。此次结果显示，部分产品与原研药存在一定差距，主要体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标上，而这两项指标是反应药品等效的重要指标。研究人员仅在体外实验中就已发现，仿制药制剂的体外多条溶出曲线与原研品比皆相差甚远。研究人员指出，如果体外溶出曲线都相差甚远，可以想见，这样的仿制药与原研药在体内生物利用度上的差距会有多大。
专家指出，我国对于药品质控质保的要求并不能完全揭示内在质量的差距。例如，在我国目前的评价体系中，溶出度试验仅是采用一个介质、一个时间点、一个限度来控制，与日美发达国家相比，显得简单也不尽完美。
一位在某药企从事仿制药物研发的研究人员说，他在对原研药和国产首家或具有市场代表性仿制药的溶出（释放）曲线对比研究时发现，大部分国产的仿制药仅仅只有质量标准中规定的介质的曲线能与原研药达到一致，其他介质的f2
值基本上达不到50（f2因子需大于50），特别是难溶性药物，相似因子值更低。
谢沐风指出，我国溶出度试验标准拟定的出发点大多是“为了让药品合格”，这与发达国家“通过拟定严格的溶出度质量标准，或者说拟定出能够真正反映药品内在优良品质的质量标准，来促使制药企业进行深入研究”的理念背道而驰。
药品有效性问题，是体现制药行业作为高科技行业的核心所在。国家启动仿制药一致性评价工作，不是为了评价而评价，而是要求仿制药达到与被仿制药的“一致性”：不仅化学等效，而且生物等效，治疗等效。换言之，就是让仿制药担当起“替代”原创药的责任和义务，而不允许貌合神离的“替身”招摇过市。一致性评价的目的，就是要“替代”，不要“替身”；保留“有效的合格药”，剔除“合格的无效药”。
一致性评价的实施构想
“我们目前在评价性抽验、再注册、中药注射剂质量评价等方面已经积累了经验，为执行一致性工作提供了可行性。”SFDA药品注册司副巡视员李茂忠介绍了仿制药一致性评价工作的组织实施设想：
SFDA将以提高与淘汰相结合，政府引导推动与企业主动作为相结合，全面统筹与重点推进相结合为总体思路，以基本药物品种为重点，开展仿制药质量一致性评价工作，组织国家实验室和相关机构启动质量比对研究工作，同时引导和指导企业自行开展产品与被仿产品（原研药）的质量比对研究工作，促进仿制药品质量的持续提高，推动产品不断升级。达到质量一致性要求的，将得到药品在招标采购、定价、报销等方面的优惠政策；达不到要求的，将予以淘汰。
SFDA将结合仿制药注册审评审批工作建立仿制药参比制剂目录、建立上市药品溶出曲线数据库和仿制药处方信息数据库；成立专门机构及专家委员会，建立专门信息管理平台，落实专项工作经费，建立健全与相关部委间的沟通机制；同时加强产品生产现场的监督检查，逐步建立和完善药品质量一致性评价的长效机制。
“这项工作是国务院高瞻远瞩提出的惠民工程，为整体提升我国仿制药质量提供了契机，是一次历史性机遇，任务十分艰巨，意义十分重大。”国家食品药品监督管理局（SFDA）药品注册司司长张伟表示。
一致性评价的难度
杜冠华冷静指出，仿制药一致性评价工作，听起来很好，做起来难度其实非常大。
目前，我国4000多家生产企业共持有药品批准文号18.7万个，其中，化学药品批准文号12.1万个，绝大多数为仿制药。而根据SFDA开展的药品质量评价性抽验结果显示，部分仿制药与被仿制药质量上存在差距。
开展仿制药一致性评价是一件千辛万苦的难事。其难之一，涉及的数量多。我国仿制药生产企业和品种众多，在基本药物中，仅570个化药品种就涉及3.3万个批准文号，2400余家药品生产企业，可以想象，工作量十分巨大。其难之二，拥有的经验少。对我们而言，这项工作是一项全新的工作，没有现成的经验可以借鉴。其难之三，承受的压力大。经过评价，将有一批药品因达不到要求而必须退市，触及企业的实际利益必将承受巨大的压力。“仿制药一致性评价涉及文号企业数量大、相关工作经验少、承受压力大，我们应该清醒地认识到这项工作的长期性、艰巨性和复杂性。”SFDA副局长吴浈表示。
其实，开展仿制药一致性评价是国际通行的做法。美国在1938年实施食品药品和化妆品安全性评价法，淘汰安全性不足的药物，而1971年启动生物等效性评价，此后经历10多年，淘汰了6000个品种。自1949年，英国药品处方管理联合委员会评价了5000种药品，到1975年，对1968年药品法出台前上市且没有经受任何独立的药品安全性和有效性资料审查的3.6万种药品（包括4000种专有处方药）进行评价审查。
用世界眼光来看待我国开展的仿制药一致性评价工作，说是一次“历史的补课”甚为贴切。从这个意义上讲，做好这项工作，正是在为国药走向世界，参与国际合作与竞争而创造条件，提供契机。
有专家指出，要避免像当年中药注射剂安全性再评价那样，高标准严要求的开始，却雷声大雨点小的结局，在仿制药一致性评价工作开始的时候，先做好顶层设计，才是最关键的桥段。
一致性评价的进展
SFDA局长尹力已明确指出，2016年中和2016年底，SFDA将牵头对规划执行情况进行中期评估个终期考核，评估和考核结果向国务院报告。
目前，SFDA一方面正在组织有关机构和专家研究制定仿制药质量一致性评
价的工作实施方案和技术要求，据悉，即将组建“一致性评价办公室”，设置在中检院。另一方面将赴相关省开展调研工作，听取企业的意见和建议。将选择口服固体制剂作试点，积累一致性评价的经验，探索评价药品临床疗效差异的办法，实现仿制药质量达到被仿制药的水准。
总之，2016年将启动试点，积累经验，探索体内外评价药品临床疗效差异的办法，积极稳妥推进质量一致性评价的全面开展。这项工作的开展，给我们两方面的启示：一、我们作为药物研究机构，在开展口服固体制剂仿制药的开发时，有必要修正我们以前的开发思维，真正理解国家在仿制药开发上“同”的含义，在仿制药生物利用度上做好工作，开发出高质量的仿制药（生物等同、临床等同、安全等同）。二、这项工作涉及大部分制药企业，而我们山西制药企业，因大部分规模小，技术力量薄弱，自身独立开展这项工作都有一定难度，这就为我们提供了市场机会，通过这项工作既可以锻炼我们的技术力量，密切我们和制药企业的联系，提升我们在山西制药企业的知名度，也可以引导我们树立起以市场为导向的开发思维，围绕市场需求去做开发立项。
FDA仿制药一致性评价指导原则(翻译)
仿制药一致性评价指导原则
目录
I.简介
II.背景
III.一致性
A.一致性定义
B.一致性范围内的指南
1.在待处理的公民请愿、复议申请和终止申请中提出的一致性问题
2.有关FDA仍在考虑中的问题
3.更适合通过其他机制回复的问题
C.一致性范围外的指南
1.一致性定义中的特殊情况
2.一致性范围外的主题
3.一致性范围外的实体
IV.提交一致性评价
A如何提交一致性评价
B一致性评价的内容
C特殊类型的一致性评价
1.非活性成分
http://www.oh100.com/baogao 制剂
3.要求多个审核原则的一致性评价
D.一致性评价审核原则
V.FDA和提交一致性评价的请求者之间的沟通
该指南代表了FDA对该主题目前的看法。它并不会赋予任何人任何权利，也不会约束FDA或公众，如果有替代的方法能够满足法律法规的要求，可以使用替代的方法，如果想探讨替代的方法，请联系该指南首页中FDA负责执行该指南的工作人员。
I.简介
该指南描述了仿制药生产商以及相关行业向FDA提交仿制药一致性评价，同时描述了FDA针对这些问题提供交流过程。该指南作为2016《仿制药申报者付费法案》（简称GDUFA）实施的一部分。
FDA的指南文件不会构成任何法律强制职责，而是代表了FDA对该主题的目前想法，仅作为参考意见，除非引用了特定的法规或法定要求。该指南中“should”表示的是建议执行的内容，而不是必须执行的。
II.背景
2016年7月9日GDUFA被总统作为法律签署。制定GDUFA的目的是希望公众能够越来越快速地获得安全且有效的仿制药，同时降低制药成本。为了应对一系列的监管挑战，在FDA以及仿制药行业代表的讨论中奠定了GUDFA的基矗GUDFA体现了在公开过程（包括定期公开会议、会议纪要、对来自公众诉讼的评论）接收到的信息。商定后的建议被发送到国会，国会举行有关GUDFA（包括来自FDA、仿制药行业和其他利益相关方的证词）的听证会。
GUDFA要求FDA和人用仿制药生产商必须符合相应要求，承担相应义务。依据GDUFA、FDA承诺了明确的提升目标和绩效目标，这些内容在GDUFA承诺书中都有描述。GDUFA承诺书包括FDA承诺在固定时间内回复所咨询问题的详细内容。特别是，FDA承诺了如下内容：
2016财年，70%一致性评价会在提交日期4个月内得到FDA回复。2016财年，70%一致性评价会在提交日期2个月内得到FDA回复。2017财年，90%一致性评价会在提交日期2个月内得到FDA回复。如果一致性评价需要临床部门的信息，那么上述目标期限需要多延长一个月。
GDUFA承诺书中描述了“一致性评价”如下：
针对一些问题，FDA仿制药办公室通过一种受控文件的形式为制药企业和
相关行业提供帮助。请见
[ http://www.oh100.com/baogao ]。一致性评价不包括：公民请愿、复议申请和终止申请。
该指南针对以下内容提供了详细信息和建议：
什么样的咨询FDA认为是符合GDUFA承诺的一致性评价。
什么样的信息可以包括在一致性评价中。
FDA在与一致性评价的申请者进行交流时会提供什么样的信息。
本指南的许多建议包含了以往FDA回复一致性评价的经验，具体请见上述GDUFA承诺书中引用的网页。
III.一致性
A.一致性的定义
正如GDUFA承诺书中所详述的，仿制药申报者付费计划的目标是（1）确保仿制药的安全性（2）通过提高仿制药的可用性加快其进入市场（3）另外，通过改进FDA与企业的交流及对企业的反馈，提升透明度，从而推进仿制药进入市常上述目标对公众健康都有直接的好处。GDUFA承诺书中所谓的FDA和企业之间的一致性评价其实就是支持这些目标的一种机制。
GDUFA承诺书对一致性评价没有给出明确的定义，但是FDA决定对该术语进一步规定，以便最大程度上支持GDUFA这些目标的实现。为此，FDA对一致性评价给出的定义如下：
一致性评价是由或代表仿制药生产商或相关行业提交给FDA的书面文件，主要咨询的是有关仿制药研发的特定内容。
我们相信我们对一致性评价的定义可以涉及到仿制药生产商和相关行业（例如：执行生物分析或生物等效性临床试验的合同研究机构、APIs生产商和辅料生产商）在开始药物研发时会出现的普遍问题，从而有助于仿制药生产商和相关行业获得FDA的定向指导，同时，还可以确保《仿制药申报者付费法案》所支持的FDA资源主要集中在促进和推进仿制药的研发。有关该定义范围内和范围外的一些主题实例请见下文第4节的C和D部分。
B.一致性范围内的指南
1.在待处理的公民请愿、复议申请和终止申请中提出的一致性问题
如果提交的一致性评价中所提出的问题和待处理的公民请愿、复议申请及终止申请的一个或多个主题相同或相关，那么GDUFA承诺书中对于一致性评价的回复期限由FDA回复待处理请愿书的日期开始计算。相反，如果提交的公民请愿、复议申请及终止申请中所提出的问题和待处理的一致性评价的一个或多个主题相同或相关，那么回复期限由FDA回复相关的公民请愿、复议申请及终止申请的日期开始计算。例如：如果2016年提交的一致性评价和待处理的请愿书中问题相关，且FDA在2016年对该请愿书做出回复，那么原本在2016年4个月之内的回复将在2016年对请愿书做出回复后的4个月之内回顾。FDA会通知咨询人一致性评价中所提出的问题是否和公民请愿、复议申请及终止申请中的主题/问题相关。当FDA对公民请愿、复议申请及终止申请做出回复后，将开始着手考虑一致性评价。
2.有关FDA仍在考虑中的问题
有时FDA在一致性评价的目标回复日期截止时，仍在考虑一致性评价中的问题，无法做出科学合理的决定或是没有明确的临床共识，那么FDA将通知咨询人因为还没有做出决定而错过了目标回复日期。这种情况下，在FDA给出回复前，一致性评价保持公开状态。
3.更适合通过其他机制回复的问题
在一些情况下，一致性评价机制可能不是获得FDA回复的最佳机制。例如，前ANDA会议（具有更强的迭代性）可以提供一个很好的讨论会，来讨论一些问题（包括：复杂产品的表征方法或临床关键生物等效性考虑因素）。其他普通主题更适合作为监管科学计划的一部分考虑，例如：证明新类型产品生物等效性的体外数据的预期用途。对于这些问题，FDA将告知咨询人使用建议的替代方式，而不采用一致性评价的方式。
C.一致性范围外的指南
1.一致性定义中的特殊情况
通常，在一致性评价定义中有三类咨询，FDA对这三类咨询的处理和对其他有关仿制药研发咨询的处理不同，这三类咨询分别是（1）咨询某药品生物等效性研究设计的意见（生物等效性指导咨询）；（2）申请对生物等效性临床方案的审核（临床方案咨询）；（3）在ANDA提交前申请展开会议讨论仿制药的研发
（前ANDA会议咨询）。如下所述，FDA将根据现在的做法对这些咨询进行回复，但回复日期不会考虑GDUFA承诺书中的目标日期。
首先，FDA会根据《行业指南：对特定产品的生物等效性建议》中的公用流程来处理生物等效性指导咨询。FDA在上述指南中发布了对特定产品的生物等效性建议，这些建议的适用性在联邦公告中有说明，FDA在指定时间内会公开接受各方对这些建议的评论。在《行业指南：对特定产品的生物等效性建议》中的公用流程建立前，FDA对有关生物等效性研究指导的咨询都是单个回复的。由于有关生物等效性研究的信息只提供给咨询这些信息的人，这样FDA的相关负责人员在审核ANDA中生物等效性数据和有关生物等效性方法建议的一致性评价时，就会有很大负担。而该公用流程提高了透明度，并为公众提供了一个发表有关生物等效性研究建议的平台，使得FDA的资源得到了更高效的利用。
有了这一公用流程，FDA就可以预先制定和发布新药指南，而不需要等待各个咨询人对生物等效性方法的咨询了。正如GDUFA承诺书中所述，FDA期望该过程能够持续推进生物等效性方法对仿制药研发企业的可用性。但是该公用流程所涉及的咨询回复时间和一致性评价的回复时间不同，但FDA认为为了符合GDUFA中一致性评价的目标回复日期而避开使用该公用流程，是不合理的。咨询人可以将仿制药的生物等效性指导咨询提交至 http://www.oh100.com/baogao ，这样FDA就可以继续考虑将这些咨询问题优先用于生物等效性指南的制定中。
第二，FDA不会把临床方案咨询作为一致性评价考虑，所以也不会考虑目标回复日期。这些临床方案咨询是申请对活体生物等效性研究、药物代谢动力学研究、药效动力学研究、临床终点研究的临床方案进行审核，而进行这些研究的目的是证明仿制药的生物等效性。通常FDA不把这些咨询作为一致性评价考虑，因为对这些咨询的回复需要更多时间和资源，并且需要邀请仿制药办公室以及药品评估和研究中心的其他办公室中各个学科专业的人员进行讨论。尽管FDA没有把临床方案咨询作为一致性评价考虑，也没有考虑目标回复日期，但是建议将临床方案咨询提交至 http://www.oh100.com/baogao ，以便相应学科专业的人员快速对其进行审核。FDA也会尽快对临床方案咨询做出回复。
第三，FDA不会把前ANDA会议咨询作为一致性评价考虑，所以也不会考虑目标回复日期。因为这些咨询和一致性评价的用途是不同的，而且包括的信息
也不同。一致性评价的目标是提供一种机制，用于直接咨询FDA有关仿制药研发特定内容的看法或获得FDA的直接答复。相反，前ANDA会议咨询是期望针对特定问题寻求和FDA的对话，所有一致性评价的方式是不适用的。在一致性评价中提供的资料和信息应能够有助于FDA做出回复，在前ANDA会议咨询提供的信息应有助于FDA判断进行会议是否合理。FDA对这些前ANDA会议咨询是单独处理的。同生物等效性指导咨询和临床方案咨询一样，FDA建议将前ANDA会议咨询提交至 http://www.oh100.com/baogao ，这样FDA可以快速得考虑并回复。
2.一致性范围外的主题
本节内容将针对不在上述一致性评价定义范围内的咨询或话题种类提供额外指南。首先，FDA会对任何关于有待解决的或已批准ANDA的问题进行考虑。对这类问题的咨询不应作为一致性评价对待，而应提交给ANDA相关部门，这样就可以作为ANDA全面管理记录的一部分。
其次，提交给FDA的咨询内容如果和仿制药研发没有直接关系，也不会被作为符合GDUFA的一致性评价。例如：咨询的内容有关仿制药办公室的行政行为，或咨询内容虽然有关仿制药研发，但是该仿制药的原研药没有在橙皮书（又称为：经过治疗等效评价的已经批准药品集）的已批准原研药中，那么这些咨询就不过作为符合GDUFA的一致性评价。
最后，正如一致性评价的定义所述，FDA期望一致性评价中的内容是有关仿制药研发的特定内容，而不是有关产品计划的常见问题。根据FDA的以往做法，有关仿制药研发的常见问题或描述不够详细的问题，都不会被认为是适合一致性评价的主题。例如：如果咨询是关于某产品的一般批准标准，那么就不被认为是符合GDUFA一致性评价的适当主题。同样，在没有提供原研药水平（包括产品的含量）情况下，咨询辅料的可接受程度，或是咨询某设备的普遍接受程度，或提供的信息不充分，都不被认为是符合GDUFA一致性评价的适当主题。FDA通过其相关法规和指南提供利益相关人有关批准标准的信息及一般建议。一致性评价过程的目的是推进而不是取代仿制药的研发。
3.一致性范围外的实体
根据上述定义来说，一致性评价适用于仿制药生产商和相关行业或它们的代
表，因为一致性评价这种机制的目的是推动仿制药的研发。但是对于没有直接参与仿制药研发的其他实体，例如普通公民、金融机构或公共倡导组织，它们应将有关仿制药的一致性评价提交给药品评价和研究中心（CDER）的药品信息部门。
IV.提交一致性评价
A.如何提交一致性评价
依据GDUFA承诺书中描述的与行业达成的协议，期望在GDUFA承诺书中规定的目标日期获得FDA的回复的咨询人可以通过邮件方式（ http://www.oh100.com/baogao ）提交电子的一致性评价。这样有利于FDA依据适当的规则快速考虑并回复一致性评价。
邮件必须由企业邮箱发出，我们对所有来自普通个人账户的邮件，不予以查阅。
FDA不鼓励将一致性评价提交给FDA的个别人员，也不建议把一致性评价的复本以纸质的形式通过邮递或传真提交。如下文第5节中所述，FDA期望一致性评价在提交之后，能够尽快通过邮件的方式将咨询的状态告知咨询人，以向咨询人证明FDA以收到一致性评价。正如该指南所述，FDA的回复说明其已承认提交文件作为一致性评价，或是要向提交人说明不将提交文件作为一致性评价的原因。
B.一致性评价的内容
FDA建议在一致性评价的开头需要包括以下信息：
提交一致性评价的人员姓名、职务、地址、电话号码、所在公司（例如：集团子公司）。
FDA期望提供给国外企业的美国代理人或代表的答复过程和ANDA提交时的答复过程一样。所以，请在一致性评价中说明提交人是哪个公司的代理人，并将委任证明附在一致性评价中。
应提供一个可以收到FDA回复的邮箱地址。
咨询人（或其美国代理人）应通过 http://www.oh100.com/baogao 申请一个安全邮箱路径。
之前向FDA提交的一致性评价的编号和提交日期，以及一致性评价和FDA回复的复印件。（如适用）
相关的原研药（原创性药品），包括申请编号、专利商品名（品牌名）、生产商、活性成分、剂型和效价。（如适用）
简单介绍一致性评价的内容。
FDA一致性评价审核原则的建议。
有关审核原则的基本信息请见下文第4节D部分。
先前研究的相关及配套资料。
FDA建议咨询者应在一致性评价中纳入其要咨询的有关仿制药研发的先前研究的相关及配套资料。如果FDA在收到一致性评价后，认为缺乏足够的信息，就会告知咨询人一致性评价有缺陷，并终止对一致性评价的回复。如果FDA在审核一致性评价时，认为缺乏足够的信息，FDA可以终止对一致性评价的回复或是同咨询人联系获得额外的信息。如果FDA决定终止对一致性评价的回复，FDA将会告知咨询人原因。如果FDA为了获取额外信息而与咨询人进行了联系，那么一致性评价的目标回复期限将延长，延长的时间就是FDA向咨询人获取额外信息的时间。
C.特殊类型的一致性评价
这部分内容将针对特定类型一致性评价的内容，提供额外建议。
1.非活性成分
FDA接收到的咨询信息经常是关于当特定非活性成分的含量水平超出了FDA非活性物质数据库中最大含量水平，在仿制药研发中这种情况是否允许。FDA建议咨询人最多要求对三种非活性成分进行评估，且对一种药品最多提出三个配方。例如：对于一种非活性成分的三个不同范围，最多提出三个配方。咨询人应在FDA给予回复后，再提交其他不同配方。根据在GDUFA规定的目标期限内对药品所要评估的内容，FDA认为以三个配方为限是合理的。因为这样有利于确保企业向FDA所提交文件的针对性，同时还可以根据FDA之前的回复完善后续所提交的配方。另外，一致性评价中应涉及相关原研药的信息（包括药品的特定含量），以便FDA评估辅料的潜在可接受性。如果没有这些信息，FDA仿制药办公室（OGD）就无法评估非活性物质的安全性，因为评估需要依据许多因素，包括原研药的使用条件。大家可以注意到的是在简化新药申请（ANDA）期间，如果有足够的数据和信息支持简化新药申请（ANDA）的批准，FDA就
会判定该辅料在建议的药品配方中最终是可接受的。
如果企业试图提供信息更新FDA的非活性成分数据库（例如：更正该数据库中FDA已批准产品的有关信息或提供不在该数据库中的FDA已批准产品的信息），那么应发送通知到以下邮箱 http://www.oh100.com/baogao 。这样的更新不需要提交至 http://www.oh100.com/baogao 。
http://www.oh100.com/baogao 制剂评估
对于一些种类的产品，FDA法规通常要求仿制药的非活性成分在定量和定性两个方面和原研药相同。另外，FDA指南有时建议进行生物等效性研究（即有关原研药的定量和定性分析）。如果企业在申请对提出的定性/定量配方进行审核时，建议在一致性评价中包括以下内容（见FDA橙皮书）：
相关原研药生产商
注册申请号
专利商品名
活性成分
剂型
给药途径
获批日期
是否处方药、非处方药或是橙皮书中的停用药（指的是从市场撤回的药品）。
FDA建议每次一致性评价中对一个产品最多提出三个Q1/Q2配方。将Q1/Q2配方控制为三个，有利于FDA有针对性且及时地回复一致性评价。另外，FDA建议不要在申请Q1/Q2配方评估的同时，单独再申请评估提出的非活性成分。配方描述应包括详细信息，例如活性成分和辅料的盐及水合形态。
如果咨询人在申请多个产品的配方评估时，FDA建议每个产品应单独进行一致性评价。这样，对不同原研药的仿制药，在申请Q1/Q2配方评估时，就不应使用一份一致性评价。如果产品的含量不同，那么应该对每个含量都进行单独的配方评估申请。
依据FDA之前的经验，FDA不期望审核不需要的或不是FDA指南中建议的Q1/Q2配方。对一些产品来说，非Q1/Q2配方是允许使用的，只要配方差异
不会影响产品的安全性或有效性，。配方差异的可接受程度在ANDA审核中考虑。
3.要求多个审核原则的一致性评价
如果咨询人所咨询的信息关于仿制药研发的不同方面（例如：有关配方和产品标识的内容），FDA建议咨询人提交针对不同方面提交单独一致性评价。这样有利于FDA及时审核和回复。
D.一致性评价审核原则
本节对审核和回复一致性评价的不同原则做了额外说明。另外，还列举了不同类型一致性评价的审核原则实例。FDA期望本节内容能够帮助咨询人给出审核一致性评价的合理建议。对审核原则本节不做详细说明，并且FDA在审核和回复一致性评价的时候有自己的原则。
仿制药办公室下属的生物等效性办公室
FDA期望生物等效性办公室审核有关生物等效性研究计划的一致性评价，还期望生物等效性办公室的临床审核部门审核包含有清晰、具体且有关生物等效性研究计划（有临床实验终点）问题的一致性评价，以及包含不良事件（发生在生物等效性研究期间）相关问题的一致性评价，还要审核包含有非活性成分相关问题的一致性评价。
仿制药办公室下属的研究和标准办公室
FDA期望研究和标准办公室审核的一致性评价包含以下问题，例如：有关复杂产品或药械组合产品的问题。
仿制药办公室下属的运营办公室的灌装审核部门
FDA期望灌装审核部门审核包含有关FDA非活性成分数据库和药品配方问题的一致性评价。
仿制药办公室下属的运营办公室的标签审核部门
FDA期望标签审核部门审核包含以下有关问题的一致性评价，例如：与原研药的容器/密封件不同时，有关容器/密封件贴标标准的问题，以及有关适当标签差异的问题。
仿制药办公室下属的仿制药政策办公室
FDA期望仿制药政策办公室（包括橙皮书员工）审核包含有关专利清单或
原研药问题的一致性评价。
药品质量办公室下属的药品质量政策办公室
FDA期望药品质量政策办公室协助以下药品质量办公室下属办公室（包括生命周期制剂办公室、新药办公室的生命周期API部门和生物制剂部门、工艺和设施办公室）的审核工作。例如：药品质量办公室要审核包含有关仿制药化学过程、生产、控制以及产品质量微生物问题的一致性评价。另外，FDA还期望药品质量办公室审核有关原料药第二类主文件（这些文件用于支持仿制药申请）问题的一致性评价。
V.FDA和提交一致性评价的请求者之间的沟通
对于提交至 http://www.oh100.com/baogao 的一致性评价，FDA将给咨询人提供以下有关信息，说明FDA对一致性评价的接收和考虑情况。
在接收到一致性评价后，FDA会评估提交的一致性评价是否符合GDUFA，然后向咨询人发送以下两种邮件的其中一种：（1）第一种邮件是FDA向咨询人确认已收到邮件，并确认其符合GDUFA，邮件中会附上一致性评价的追踪编号；
（2）第二种邮件是FDA通知咨询人书提交的一致性评价不符合要求，并说明不符合要求的原因，或是通知咨询人FDA因缺乏足够信息无法做出决定。大多数情况下，FDA会在7个自然日内做出一致性评价的接收确认，接收确认邮件中会注明接收日期，这样咨询人就可以计算FDA的目标回复日期。如果针对FDA在之前提交的书面中发现的问题，咨询人再次提交一致性评价，FDA将把再次提交的一致性评价作为新的一致性评价处理。
在审核一致性评价后，FDA将通过邮件回复，回复地址是之前一致性评价发送的邮件地址。FDA的回复长度和内容取决于一致性评价的内容。FDA期望在回复目标日期截止前能给出全面的回复。FDA在回复时会说明所回复的内容只是FDA针对此主题的目前看法，之后想法可能会有所发展和改变。
对于不能决定答复的一致性评价，FDA在目标日期前是不会给予回复的。如果FDA在目标日期前没有做出答复，那么会邮件告知还在对一致性评价考虑中。
在收到FDA的回复之后，咨询人往往还有后续问题或是希望咨询额外的相关信息。因为FDA对这些后续问题或额外咨询的审核和回顾需要消耗精力，所
以将这些后续问题或额外咨询作为新的一致性评价处理。这样可以确保后续问题可以被追踪，且所有咨询人都能享受到公平的待遇。根据这些情况，FDA建议咨询人提交新的一致性评价，并提供先前一致性评价的追踪编号，以便FDA的审核和回复。
相关文章：
下期小学班主任工作总结09-24
六年级数学下期末复习计划08-10
2017数学下期中学业水平测试08-16
最新小学数学教学工作总结10-11
下期语文教学工作总结（精选5篇）08-11
六年级下期英语教学工作计划12-13
小学数学教育教学随笔01-20
小学数学教学改进措施05-04
小学数学教学教案模板11-30
小学数学教学工作总结 15篇01-14