产科常见并发症的预防和处理
2.3 AID相关血生物化学指标
AID确切的病因并不清楚，遗传、感染以及自身免疫调节等都是影响因素。AID患者往往伴有血糖、血脂代谢和血液系统的异常，相关血生物化学指标检测是早期发现AID的重要信息和手段之一。
2.3.1 糖脂代谢指标
有多种AID存在着糖脂代谢指标的变化。1型DM作为一种异质性AID，常与AITD相伴随。胰岛素也加强TSH对血脂的影响，甲状腺功能异常可与代谢综合征相互影响并促进病情发展。半数以上的SSc患者可能同时存在甲状腺功能低下。近年来，SLE、RA等AID也被发现有类似的血脂异常，其中SLE的血脂特征被称为“狼疮模式”。与此同时，SSc、APS等其他AID也被发现存在不同形式的血脂紊乱。
2.3.2 凝血纤溶系统指标
自身免疫抗体导致的血管内皮损伤的炎症和凝血机制变化的指标是临床可见监测项目。血小板减少往往是临床易见的首发征象，是SLE患者血液系统受累及ITP的重要表现，也是APS重要表现之一。血小板减少通常是由免疫因素引起。ITP的抗体可直接与血小板膜糖蛋白的抗原决定簇作用。此外，凝血系统明显激活，凝血酶大量生成，导致抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、蛋白C(PC)消耗过多和活性降低，纤维蛋白降解产物(FDP)和D-二聚体(D-Dimer)升高。APL与血栓形成之间有明确的关联。在可能致命的“灾难性APS”，具有典型的多器官衰竭表现，且不仅限于肺、脑和肾脏。APL还可能通过影响血小板活性、凝血或抗凝机制和血管内皮功能而诱发血栓形成，进一步导致血栓形成的制约机制被破坏。
3.孕前和孕期AID监察
3.1 孕前和孕期AID筛查和识别
单纯AAB阳性而无临床症状者，不足以诊断某种AID，但由AAB导致的免疫紊乱对生殖及妊娠的危害不容忽视。在孕前和孕期筛查和识别AID，有益于早期启动防范措施。监察要点：(1)对孕前即已确诊的AID患者在孕前和孕期进行定期AAB监测并行多学科管理和病情评估。(2)病史警示信息：对妊娠丢失尤其反复妊娠丢失史、早产、早发FGR或PE-E病史的高危人群需孕前咨询或孕早期初诊时进行相关的AAB筛查。(3)本次妊娠警示信息：妊娠绒毛膜下出血、早发FGR或羊水过少、以及早发PE或HELLP综合征等高危人群警惕AID，必要时筛查AAB。(4)对存在糖代谢、脂代谢异常或甲状腺自身抗体阳性及既往血栓史等高危人群进行必要的筛查。(5)对血小板降低者不能局限在血液科检查范围，注意AID的存在。(6)注意望诊，及早发现AID患者：中医学理论认为SS，包括继发于SLE、PM/DM、SSc等的继发性SS，属“燥症”，见皮肤和黏膜等干燥及面部皮肤的斑性损害。
3.2 孕期母体-胎盘-胎儿监测妊娠
合并AID主要影响包括疾病的加重及出现母体并发症、胎盘功能障碍和胎儿受累及。对母体进行病情监测和并发症监测，包括产科个体化产前检查模式制定以及相关多学科随诊。实验室检查包括血常规、肝肾功能、糖代谢和脂代谢指标、血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)、凝血功能和血液流变学指标，以及AAB谱和补体免疫系统监测。SLE疾病活动以血液系统及肾脏受累最常见，血常规检查常会出现WBC、PLT、Hb降低，约5%的SLE患者PLT低于50×109/L。对于狼疮肾炎，产科不良预后因素包括受孕时或孕早期疾病处于活动期，基础肾功能不良(肌酐>100 μmol/L，24 h尿蛋白定量>0.5 g)，以及合并存在APS或高血压。ESR的监测对是否需增加激素剂量有指导意义。当CRP明显升高时要考虑是否合并感染或全身血管炎。与低补体血症有关的AID主要是SLE，尤其是活动性狼疮肾炎、中枢神经型狼疮等，以CH50及C3变化最为敏感。补体C3、C4下降或CH50下降>25%、抗ds-DNA抗体的异常升高多提示疾病活动。临床血清补体检测还用于妊娠晚期SLE恶化与PE-E的鉴别，二者临床特点相似，处理却截然不同，严重PE往往需要立即终止妊娠;而SLE加重时，需要增加免疫抑制剂用量以控制病情。对SLE及SS患者应进行抗Ro/SSA抗体和抗La/SSB抗体的检测，妊娠后仍处活动期的患者，可能导致NLE，若通过胎盘进入胎儿体内引起心脏传导阻滞，有较高的病死率。妊娠期应注意易栓指标监测以提高对妊娠期获得性易栓症的警惕，监测凝血功能、FDP、AT-Ⅲ、血浆鱼精蛋白副凝试验(3P试验)、D-二聚体等。若出现D-Dimer升高，AT-Ⅲ降低等应予以警惕和追查，注意及时干预和治疗。注重血脂异常者的其他因素查找，血脂指标和血浆脂蛋白质和量的异常都可以促进血栓形成。凝血相关指标与血脂的变化相关联，表现为促凝血指标纤维蛋白原(FIB)的增加而抗凝血指标AT-Ⅲ减少和继发纤溶亢进D-Dimer增加。对易栓倾向和高危孕妇进行血脂检测有利于抗凝剂和抗氧化剂的临床选择和预防性应用。AID患者常出现肾脏的受累，注意监测肾功能和尿常规及24 h尿蛋白定量。尿常规检查可出现蛋白、红细胞及管型，有时还出现白细胞。ATA是自身免疫紊乱的表现，可合并存在APS等其他AID。AITD合并其他AID(包括SLE、RA及1型DM等)的风险显著增加。对1型DM患者孕前和孕期注意ATA及甲状腺功能检测，及早发现甲状腺相关疾病并给予及时干预和治疗。源于妊娠早期胎盘形成及发育过程中受到的免疫损害，致使胎盘功能低下，进而影响胎儿正常发育及羊水形成。对胎盘-胎儿监测包括超声多普勒子宫-胎盘血流改变、胎盘回声变化、羊水量变化以及临床检查与超声检查的胎儿生长发育评估。妊娠合并AID或AAB阳性者，易出现FGR和小于胎龄儿(SGA)及羊水过少等并发症。脐血流阻力增加、舒张期血流消失甚至反向等不同程度的异常，都是胎盘功能不足与胎儿缺氧的征象。对临床和超声影像学出现胎盘-胎儿功能和发育异常现象时注意母体自身潜在疾病的查找，警惕和筛查母体AID，避免仅仅从胎儿或胎盘单方面因素考虑。
4.妊娠合并AID孕期处理
4.1 妊娠合并AID属高危妊娠关键是要及时发现隐匿的AID妊娠妇女，给予及时的干预措施。
应避免劳累，避免高盐、高脂及高糖饮食摄入，注意营养及优质蛋白质补充，教育孕妇学会自我平衡饮食和环境调节，学会胎动监测，强化依从性以及围孕期和孕期的多学科管理。
4.2 AID患者实行计划性妊娠病情稳定至少半年以上再妊娠。
孕前即改用对胚胎和胎儿影响小的药物维持治疗。对于SLE患者，在无重要器官损害、病情稳定1年或以上，细胞毒免疫抑制剂如环磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)等停药半年。激素仅用小剂量(≤10 mg/d)维持时方可妊娠。对孕前即患有PM/DM者，如合并肺纤维化、肺动脉高压(PAH)，一般不主张妊娠，若妊娠应考虑及时终止;SSc者合并PAH者也不宜妊娠，50%产妇死亡与其相关。孕前应筛查PAH，孕期诊断PAH者应终止妊娠。RA患者在妊娠前需达到病情的显著缓解或改善，应用在妊娠期安全无害的药物控制病情。在妊娠前停用有潜在致畸作用以及尚无可靠证据显示对胎儿无危害的药物，如CTX、MTX及麦考酚酸吗乙酯等。注意补充叶酸。意外暴露于致畸药物，应对胎儿状况进行详细评估，依据孕妇本人及家属意愿，最终决定是否终止妊娠。
4.3 强化产前检查
传统产前保健模式往往偏重孕晚期阶段，但对于存在母体AID基础状况者，妊娠早中期是关键时期，制定个体的产前检查计划，避免各种早发的妊娠并发症，加强监察和监控。
4.4 早预警早筛查早干预对AID合并妊娠应预防妊娠并发症。
对母体-胎盘-胎儿任一方有异常征象注意三方面因素查找。综合性评估各项实验室指标。针对前面所述预警信息深度追查。注意调整糖脂代谢和甲状腺功能。应用激素治疗者注意补钙。及时给予针对性和选择性的抗凝剂和抗氧化剂的干预。维护胎盘灌注，注意体液量补充。对反复中晚期流产、早产或诊断为宫颈机能不全者，注意AID的筛查，并进行多重监测和管理，注意AID的对症治疗，而不仅仅局限依赖在宫颈环扎术方面。这也是此类患者获得成功妊娠关键。
4.5 AID合并妊娠的药物应用可以说药物应用在AID合并妊娠中有预防和治疗双重性。
针对妊娠并发症可规划在预防范畴，而针对AID本身可在治疗范畴。对于AID孕妇抗凝药有针对不同视点的预防和治疗的双重性。小剂量阿司匹林和低分子肝素已经在较普遍的应用，但应注意目前存在的滥用性、无选择性和无指征性的盲目应用。虽未被证实，阿司匹林对早期妊娠可能有胎儿心脏致畸作用。关于抗凝药在妊娠期的启用及停用时间和剂量主要依据母体AID病情和胎儿胎盘的受累临床表现。应注意，针对AID孕妇，抗凝药超乎预防范畴，起始和停用时间均不同于预防方法，例如，对于特殊病例如存在灾难性APS且伴有严重HELLP综合征或早发子痫前期者，必要时在同时加强预防出血措施下，在术后12 h恢复足量抗凝药物应用。美国胸科医师学院(American College of Chest Physicians，ACCP)于2012年发表了第9版抗栓治疗及血栓预防指南，对于特殊人群(妊娠妇女)抗凝管理推荐：(1)急性静脉血栓栓塞(VTE)的妊娠妇女推荐使用低分子肝素(LMWH)而不是普通肝素来预防和治疗VTE。(2)因VTE接受抗凝治疗后妊娠，时机推荐在妊娠前期、中期、后期以及临产前(总治疗时间至少3个月)。(3)对于符合APS的妊娠妇女，推荐产前应用预防剂量或者中等剂量的普通肝素，或者预防量的LMWH加小剂量阿司匹林。(4)对于有易栓倾向且无既往VTE病史妊娠妇女的血栓预防，产前使用预防剂量或中等剂量的LMWH，产后给予为期6周的预防剂量或中等剂量的LMWH或维生素K拮抗剂。使用LMWH抗凝治疗至少持续到产后6周。免疫抑制剂可降低ACL滴度，AID患者妊娠期可使用的免疫抑制剂有糖皮质激素、羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)及硫唑嘌呤(AZA)。糖皮质激素广泛用于AID合并妊娠的治疗，出现病情活动时，可根据病情需要加大剂量。氢化可的松、泼尼松和甲基泼尼松龙等短效剂型可通过胎盘屏障，但胎盘产生的11-β脱氢酶可使其转化为无活性的可的松。糖皮质激素有可能在妊娠早期影响胎儿硬腭形成。普通孕妇后代唇腭裂发生率为1/1000，应用糖皮质激素者发生率为3/1000。应该衡量母体疾病对治疗的需求及影响，孕前1个月及妊娠早期最好避免大剂量使用和滥用。抗疟药4-氨基喹啉类药物，可抑制抗原提呈、淋巴因子活化，是一种改善AID病情的有效药物。HCQ广泛用于治疗SLE、APS、RA等ACTD，虽可通过胎盘，脐血药物浓度与母体相当，目前尚未发现对胎儿产生相关的毒性，也很少引起母体眼损害。早孕期HCQ 200～400 mg/d暴露不增加先天性畸形或心脏导管异常发病率。哺乳期使用HCQ也较安全。AZA可通过胎盘，虽尚未发现此药对人类有致畸作用，但通常仅用于孕期病情严重，单用皮质激素不能控制时。总之，在妊娠期与多学科专家共同管理已经明确诊断的AID患者并不难。如何在孕前识别高危人群或潜在发病者、如何在孕期发现发病者、以及对已确诊AID患者进行恰当的病情评估及管理，是产科及风湿免疫科等多学科共同关注、共同管理的首要问题。需要在孕前、在妊娠期从高危抑或低风险人群中及时发现、识别以及查找和处理临床不典型的潜在各类AID;妊娠期注意对潜在和存在的AID原发疾病治疗和妊娠相关母胎并发症预防、监控和处理;不断评价抗免疫药物适应证和药物选择，注意抗凝药物应用时机、疗程和剂量;避免药物应用的过度性和滥用性，权衡利弊使之恰到好处，防止疾病和药物对母体-胎盘-胎儿造成的进一步损害。
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