执业西药师考试《药剂学》第四章复习辅导

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第四章 散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣

　　药物的溶出速度：Noyes-whitney方程：

　　dC/dt =KS(Cs-C);K=D/Vδ(K:溶出速度常数，D：药物的扩散系数，δ：扩散边界层厚，V：溶出介质的量，S：溶出界面积，Cs：饱和浓度，C：药物的浓度)

　　改善药物的溶出速度：

　　1. 增大药物的溶出面积：减小粒径

　　2. 增大溶解速度常数：提高搅拌速度

　　3. 提高药物溶解度：提高温度、改变晶型、制成固体分散物等

　　散剂

　　散剂(powders)：系指药物或与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂，分为口服散剂和局部用散剂。

　　散剂的制备工艺流程：物料→ 粉碎→过筛→混合→分剂量→质检→包装→成品

　　粉碎机理：对物质的粉碎过程主要依靠外机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现。粉碎过程常用的外加力有：冲击力、压缩力、剪切力、弯曲力、研磨力等。

　　粉碎机：研钵、球磨机、冲击式粉碎机(“万能粉碎机”，锤击式与冲击式)、流能磨(微粉化，可适用于无菌粉末)

　　筛分：药筛(号越大，孔径越小)1)冲眼筛2)编织筛

　　工业用标准筛：以目数表示筛号，即以每一英寸(25.4mm)长度上的筛孔数目来表示。

　　运动方式：1)摇动筛;2)振荡筛。

　　混合机理：1)对流混合;2)剪切混合;3)扩散混合(对于含有毒药品、贵重药品或各组分混合比例悬殊时采用等量递增法(配研法))

　　粒度要求：局用散，通过七号筛(120目，125μm)不低于95%，眼用散，全部通过九号筛(200目，75μm)

　　颗粒剂

　　颗粒剂(granules)：是将药物粉末与适宜的辅料混合而制成的具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。

　　片　剂

　　片剂的优点：剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位;化学稳定性较好，因为体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响较少，必要时通过包衣加以保护;携带、运输、服用均较方便;生产的机械化、自动化程度较高，产量大，成本及售价较低;可以制成不同类型的各种片剂，以满足临床的不同需要。

　　片剂的缺点：幼儿及昏迷病人不易吞服;压片时加入的辅料，有时影响药物的溶出和生物利用度;如含有挥发成分，久贮含量有所下降。

　　片剂的分类：口服用片剂【片剂;包衣片(糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片)、泡腾片、咀嚼片、分散片、缓释片、控释片、多层片、口腔速崩片】口腔用片剂【舌下片、含片、口腔贴片】外用片剂【可溶片、阴道片】

　　片剂的常用辅料：填充作用 粘合作用 吸附作用 崩解作用 润滑作用

　　片剂辅料的质量要求：须具有较高的化学稳定性，不与主药发生任何物理化学反应，对人体无毒、无害、无不良反应，不影响主药的疗效和含量测定。

　　稀释剂(Diluents) 主要作用是用来增加片剂的重量或体积，亦称为填充剂(Fil1ers)。常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等;

　　1.淀粉(starch)

　　2.糖粉(sugar)

　　3.糊精(dextrin)

　　4.乳糖(lactose) 可供粉末直接压片。

　　5.可压性淀粉：预胶化淀粉。常用于粉末直接压片。

　　6.微晶纤维素(MCC) 亦有“干粘合剂”之称，可用于粉末直接压片。

　　7.无机盐类：主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药 (四环素类药物)的吸收有干扰，此时不宜使用。

　　8.糖醇类：甘露醇、山梨醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味

　　湿润剂 (moistening agent)系指本身无粘性， 但能诱发待制粒物料的粘性，从而达到制粒、压片的目的。

　　(1)蒸馏水 (distilled water) (2)乙醇(ethanol)

　　粘合剂 (adhesives)系指使无粘性或粘性不足的物料给予粘性，从而使物料聚结成粒的辅料。

　　1. 淀粉浆：淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，;淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法。

　　2. 纤维素衍生物

　　(1)甲基纤维素(MC )

　　(2)羟丙基纤维素(HPC)可做湿法制粒、粉末直接压片的粘合剂。

　　(3)羟丙甲纤维素( HPMC)

　　(4)羧甲基纤维素钠(CMC-Na)

　　(5)乙基纤维素( EC)

　　3.聚维酮( PVP)还可用做直接压片的干粘合剂

　　4.明胶(gelatin)

　　5. 聚乙二醇( PEG) 其中PEG4000，PEG6000常用于粘合剂

　　6. 其他粘合剂：聚乙烯醇(PVA，常用浓度为5%~20%) 、蔗糖(常用浓度为50~70%) 、液体葡萄糖、丙烯酸树脂、玉米元、桃胶、麦芽糖醇、泊洛沙姆、 海藻酸钠、 单月桂酸酯等。

　　崩解剂(disintegrants)崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的辅料。除了缓(控)释片以及某些特殊用途的片剂(如口含片、咀嚼片、舌下片、植入片)以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。崩解时限为检查片剂质量的主要内容，快速崩解对于难溶性药物的片剂更具实际意义。

　　崩解剂的作用是消除因粘合剂或高压产生的结合力，使药物易于吸收，并达到有效的生物利用度。

　　崩解剂的作用机理：毛细管作用 膨胀作用 润湿热 产气作用

　　1. 干淀粉

　　2. 羧甲基淀粉钠(CMS-Na)吸水后可膨胀至原体积的300倍

　　3. 低取代羟丙基纤维素(L-HPC)其吸水膨胀率在500%～700%

　　4. 交联羧甲基纤维素钠(CCNa)

　　5. 交联聚维酮(PVPP)

　　6. 泡腾崩解剂(effervescent disintegrants) 泡腾崩解剂是专用于泡腾片的特殊崩解剂。常用：枸椽酸、酒石酸、碳酸钠、碳酸氢钠等。最常用的是由碳酸氢纳与枸橼酸组成的混合物。遇水时，上述两种物质连续不断地产生二氧化碳气体，使片剂在几分钟之内迅速崩解。

　　崩解剂的加入方法：

　　外加法是将崩解剂加入于压片之前的干颗粒中，片剂的崩解将发生在颗粒之间。

　　内加法是将崩解剂加入于制粒过程中，片剂的崩解将发生在颗粒之间。

　　内外加法是内加一部分，外加一部分，可使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果。通常内加崩解剂占崩解剂总量的50~70%，外加的占25%~50%。

　　润滑剂是一个广义的概念，是助流剂、抗粘剂和(狭义)润滑剂的总称，其中：

　　①助流剂(Glidants)是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质;

　　②抗粘剂(Antiadherent)是防止物料粘着于冲头表面的物质;

　　③(狭义)润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，这是真正意义上的`润滑剂。因此，一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用。

　　l.硬脂酸镁：疏水性润滑剂，用量过大时，由于其疏水性，会造成片剂的崩解(或溶出)迟缓。镁离子影响某些药物的稳定性。本品不宜用于乙酸水杨酸、某些抗生素药物及多数有机碱盐类药物的片剂。

　　2.微粉硅胶(Aerosil)为优良的片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂。

　　3.滑石粉(talc)主要作为助流剂使用。

　　4.氢化植物油

　　5. 聚乙二醇类：主要使用聚乙二醇4000和6000(皆可溶于水)，。

　　6. 月桂醇硫酸钠(镁)：水溶性表面活性剂，具有良好的润滑效果，不仅能增强片剂的强度，而且促进片剂的崩解和药物的溶出。

　　压片过程的三大要素：流动性、压缩成形性和润滑性

　　① 流动性好：使流动、充填等粉体操作顺利进行，可减少片重差异;

　　② 压缩成形性好：不出现裂片、松片等不良现象;

　　③ 润滑性好：片剂不粘冲，可得到完整、光洁的片剂。

　　按制备工艺分类：

　　制粒压片法(湿法制粒压片法、干法制粒压片法[适用于湿热不稳定的药物])直接压片法(直接粉末(结晶)压片法、半干式颗粒(空白颗粒)压片法)

　　湿法制粒压片法工艺流程图：

　　干法制粒压片法工艺流程图：

　　(一)制软材：轻握成团，轻压即散。

　　(二)制粒设备：

　　(1)流化沸腾制粒机：同时完成混合、制粒、干燥三个过程，故称一步制粒。

　　(2)喷雾干燥制粒机：初始物料为液体状态

　　(3)高速搅拌制粒机

　　(三)干燥

　　1.干燥的概念与方法

　　干燥：是指利用热能除去物料中的水分或其它溶剂的操作过程。

　　干燥方法：

　　(1)按操作方式分为：连续式与间歇式干燥

　　(2)按操作压力分为：真空与常压干燥

　　(3)按热量传递方式分为：传导、对流、辐射、介电加热干燥等

　　其中应用对流加热干燥最为普遍。

　　干燥设备：

　　(1)常压箱式干燥：

　　(2)流化床干燥

　　(3)喷雾干燥

　　(4)红外干燥

　　(5)微波干燥

　　(6)冷冻干燥

　　2.干燥的基本原理及影响因素

　　(1)基本原理：在干燥过程中，水分从物料内部移向(扩散)表面，再由表面扩散到热空气中。干燥过程得以进行的必要条件：是被干燥物料中的水分所产生的水蒸气分压大于热空气中水蒸气分压。若二者相等，表示蒸发达到平衡，干燥停止;若热空气中水蒸气分压大，物料反而吸水。所以为了使物料干燥，必须控制热空气的相对湿度RH(饱和空气RH=100﹪，未饱和空气RH﹤100﹪，绝干空气RH=0﹪)

　　(2)物料中水分的性质

　　1)平衡水分：指在一定空气状态下，物料表面产生的水蒸气压与空气中水蒸气分压相等时物料中所含的水分，该部分水是干燥所除不去的水分。物料的平衡水分含量与空气相对湿度有关，随空气的RH上升而增大。干燥器内空气相对湿度，应低于被干燥物自身的相对湿度。

　　2)自由水分：指物料中所含大于平衡水分的那部分水或称游离水。自由水可在干燥过程中除去。

　　3)结合水分：指主要以物理方式结合的水分，结合水分与物料性质有关，具有结合水分的物料，称为吸水性物料。

　　4)非结合水分：主要指以机械方式结合的水分，与物料的结合力很弱，仅含非结合水的物料叫做非吸水性物料。

　　(四)整粒与混合

　　过筛→挥发性物质后加入→加润滑剂→计算片重

　　(五)压片

　　1.片重计算：

　　(1)按主药含量计算

　　每片颗粒重=每片主药含量(标示量)/ 颗粒中主药含量%;

　　(2)按干颗粒总重量计算

　　片重=(干颗粒重+压片前加入的辅料重量)/应压片数

　　2.单冲压片机(由加料器、压缩部件及各种调节器组成)

　　(1)片重调节器—连在下冲杆上，通过调节下冲在模内下降的深度，以调节模孔的容积，从而控制片重。

　　(2)推片调节器—连在下冲杆上，用以调节下冲推片时抬起的高度，使恰与模圈的上缘相平，被下冲推上的片剂由饲粉器推开?

　　(3)压力调节器—连在上冲杆上，用以调节上冲下降的高度，实际调节上下冲间的距离，上下冲间距离越近，压力越大，反之则小。

　　三、片剂制备过程中可能出现的问题及解决方法

　　1. 裂片和顶裂：压力分布不均及物料的压缩成型性差事裂片的主要原因。另外，颗粒中细粉太多;颗粒过干、粘合剂粘性较弱或用量不足、片剂过厚以及加压过快也可造成裂片。解决措施是使用弹性小、塑性好的辅料，从整体上提高物流的塑性，降低弹性复原率。

　　2. 松片：主要原因是粘合力差，压缩力不足。解决措施是增加粘合剂的量或换合适的粘合剂。

　　3. 粘冲：主要原因是颗粒不够干燥、物料较易吸湿、润滑剂选用不当或者用量不足、冲头表面锈蚀或者刻字粗糙不光。解决措施是适当干燥颗粒、加适当润滑剂等。

　　4. 片重差异超限：颗粒流动性不好，颗粒内的细粉太多或颗粒的大小相差悬殊，加料斗内的颗粒时多时少，冲头与模孔吻合性不好等。解决措施是根据不同情况加以解决。

　　5. 崩解迟缓：片剂超过了规定的崩解时限。解决措施是适当调节压力;加适当的崩解剂、粘合剂、润滑剂。

　　6. 溶出超限：片剂在规定的时间内未能溶出规定量的药物。解决措施是在崩解、溶出、吸收等过程加以调节。

　　7. 片剂中的药物含量不均匀：片重差异大，小剂量药物混合不均匀，可溶性成分迁移。解决措施是合适大小的颗粒，混合均匀，采用流化床干燥。

　　片剂的包衣

　　包衣种类：糖包衣、薄膜包衣、压制包衣

　　包衣方法：滚转包衣法、流化包衣法、压制包衣法

　　包衣的材料与工序：

　　(一)糖衣

　　1.工艺过程

　　(1)包隔离层：片芯上包隔离层3～5层(干燥温度为40℃~50℃)

　　目的：防止水分浸入片芯

　　材料：10%玉米朊乙醇溶液、10%邻苯二甲酸醋酸纤维素乙醇溶液、15~20%虫胶乙醇溶液、15~20%明胶或阿拉伯胶溶液

　　(2)包粉衣层：包15~18次(干燥温度为40℃~55℃)

　　目的：消除片剂棱角，使衣层均匀

　　材料：糖浆与滑石粉

　　(3)包糖衣层：包10-15层(低温40℃)

　　目的：使衣层表面光滑

　　材料：稀糖浆

　　(4)包有色糖衣层：8-15层

　　目的：美观与识别

　　材料：有色糖浆

　　(5)打光：

　　目的：增加片表面的光泽与疏水性

　　材料：川蜡

　　高分子包衣材料：

　　(1)普通型薄膜包衣材料

　　(2)缓释型包衣材料:常用中性的甲基丙烯酸酯共聚物和乙基纤维素(EC)，在整个生理pH范围内不溶。

　　(3)肠溶包衣材料: 肠溶衣在胃酸中(pH1.5～3.5)不溶解，在肠液中(pH4.7～6.7)可溶解，这样就保证了药物在胃酸中不被破坏，不对胃产生刺激作用，而在肠液中崩解释放出药物，被肠道吸收，发挥疗效。羟丙基纤维素酞酸酯(HPMCP)、 醋酸纤维苯三酸酯(CAT)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚邻苯二甲酸甲基纤维素、 聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸共聚物、 丙烯酸树脂(EuS100、EuL100) 等。

　　2.增塑剂: 增塑剂改变高分子薄膜的物理机械性质，使其更具柔顺性。 聚合物与增塑剂之间要具有化学相似性，如甘油、丙二醇、PEG等带有-OH，可作为某些纤维素衣材的增塑剂;精制椰子油、蓖麻油、玉米油、液体石蜡、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、邻苯二甲酸二丁酯(二乙酯)等可作为脂肪族非极性聚合物的增塑剂。

　　3.释放速度调节剂: 亦称释放速度促进剂或致孔剂。 常在薄膜衣材料中加有蔗糖、氯化钠、表面活性剂、PEG等水溶性物质作致孔剂。 薄膜的材料不同，调节剂的选择也不同，如吐温、司盘、HPMC作为EC薄膜衣的致孔剂;

　　4.固体物料和色料: 在包衣过程中，加入固体粉末可防止颗粒或片剂的粘连。如聚丙烯酸酯中加入滑石粉、硬脂酸镁;

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